Реакция детей с атопическим дерматитом (экземой) на Eucrisa

Общий дизайн исследования представляет собой интервенционное открытое нерандомизированное клиническое исследование лечения Eucrisa (Eucrisa является одобренным FDA препаратом для этого показания и в этой возрастной группе) два раза в день в течение 28 дней у детей в возрасте 5-17 лет. В этом исследовании предполагается зачислить 30 участников. Основной целью этого исследования является разработка биомаркеров для прогнозирования реакции на Eucrisa. Гипотеза о том, что PDE4A является сильным фактором воспаления у пациентов с атопическим дерматитом (AD) с высокой экспрессией PDE4A в коже, и что они будут очень чувствительны к Eucrisa.

Основываясь на ранее опубликованном исследовании по использованию биомаркеров минимально инвазивных ленточных полосок для дифференциации групп пациентов, при сравнении уровней экспрессии PDE4A между пациентами с высоким и низким уровнем TH2 была отмечена 30-кратная разница (всего n = 30). Исследователи ожидают, что ~ 50% пациентов будут реагировать на первичный результат в виде улучшения тяжести заболевания, оцененного клиницистами (Global Assessment of Investigator of Static Global Assessment (ISGA)), определяемого как чистое (0) или почти чистое (1) с Улучшение на 2 степени или более по сравнению с исходным уровнем. При общем размере выборки в 30 человек, по оценкам исследователей, ~15 ответивших и ~15 не ответивших, с альфа = 0,05, мощность=0,8, предполагая стандартное отклонение от log(2) до log(5) в разнице экспрессии мРНК. Это дало бы возможность увидеть разницу в выражении кратности в диапазоне 1,9-4,1 и достаточную мощность, чтобы увидеть ожидаемые различия в выбранных биомаркерах. Предполагая мощность 80%, исследователи также имеют право на вторичный анализ, чтобы увидеть корреляции с биомаркерами и вторичными результатами с коэффициентом корреляции ≥ 0,5.

Исследователи будут набираться непосредственно из различных клиник Детской больницы Энн и Роберта Х. Лурье (LC). С пациентами свяжутся для скрининга по телефону за 2 недели до визита в клинику и наберут в клинике для участия в исследовании.

Если участники дадут разрешение по телефону, сотрудники исследования встретятся с ними, когда они придут на прием в аллергологическую или дерматологическую клинику. В дни 1 (базовый визит) и 28 (последний визит) будут выполнены следующие процедуры. Их кожу осмотрит клиницист, и с помощью неинвазивного прибора AquaFlux будет измерена трансэпидермальная потеря воды (TEWL). Образцы кожи будут взяты из локтевой ямки участника, а фотографии будут сделаны только в месте сбора по протоколу снятия ленты. Образцы будут храниться без идентификаторов, только с идентификационным номером исследования (ID) участника. Фотографии будут храниться на защищенном паролем компьютере, доступном только сотрудникам исследования, без каких-либо идентификаторов, и будут закодированы идентификатором исследования. Участников и их опекунов также попросят заполнить анкеты, в том числе формы зуда Информационной системы измерения результатов, сообщаемых пациентами (PROMIS), предметы для сна PROMIS и профиль PROMIS 25. Ребенок дополнительно заполнит Ориентированную на пациента оценку экземы (POEM) и Детский дерматологический индекс качества жизни (CDLQI). Родитель и ребенок также будут ежедневно делать записи в дневнике, касающиеся приложения Eucrisa ребенка, и будут включать 10-балльную шкалу зуда. Все эти формы будут администрироваться в электронном виде, а собранные данные будут храниться в защищенной базе данных REDCap. Электронные формы настроены таким образом, что участники должны ответить на каждый вопрос, чтобы завершить исследование. Если они не чувствуют себя комфортно, отвечая на определенные вопросы, они могут отказаться от участия в исследовании без каких-либо последствий. Если только на базовом визите у участника уже берут кровь по другому клиническому показанию, с его согласия будет дополнительно взята кровь для целей исследования (15 мл) для последующего секвенирования РНК. Мононуклеарные клетки плазмы и периферической крови (PBMC), взятые при первом посещении у этой подгруппы пациентов, будут заморожены и сохранены (не идентифицированы, в закрытой морозильной камере) при температуре -80°C для последующей обработки и корреляции с биомаркерами на ленточных полосках. Правильный метод применения терапии будет рассмотрен с пациентом и/или опекуном. Им будет рекомендовано прекратить прием Eucrisa и немедленно обратиться за медицинской помощью, если появятся признаки или симптомы гиперчувствительности, а также обратиться к врачу-исследователю. Исследовательская группа будет представлять отчеты об инцидентах, связанных с неблагоприятными событиями, в Детский институциональный контрольный совет Лурье (IRB) через свою систему Cayuse. Идентификационные номера субъектов будут храниться отдельно от набора данных. Исходные документы и выписки из истории болезни хранятся в охраняемом помещении (в запираемом шкафу в запираемой комнате) в отделении аллергологии и иммунологии ДН им. Лурье, а все электронные данные защищены паролем и не будут передаваться за пределы сервера Лурье. .

После выделения экспрессии предполагаемых биомаркеров, в частности PDE4A. Первичный анализ будет сравнивать исходные средние уровни экспрессии PDE4A в группах «респондеров» и «нереспондеров». Это будет определяться первичным клиническим результатом улучшения тяжести заболевания по оценке клинициста. Исследователи ожидают данные с нормальным распределением, поэтому t-критерий будет сравнивать значимость средних уровней экспрессии. Если данные не распределены нормально, сравнения будут проводиться с использованием U-критерия Манна-Уитни. Во вторичном анализе будут рассмотрены средние различия между другими биомаркерами (TH2 (IL13, IL4R, CCL26), TH17/22 (IL36G), генами зуда (ENKUR) и эпидермальными генами (FLG, LOR и S100A9) у «респондеров» по ​​сравнению с «не ответчиками». -группы респондентов. При предварительном анализе исследователи оценят, изменились ли эти биомаркеры во время приема Eucrisa через 4 недели наблюдения. В частности, будет использоваться t-критерий парных выборок (или критерий знакового ранга Уилкоксона, если данные не распределены нормально). Величину изменения биомаркеров также описательно сравнивают с величиной клинического улучшения заболевания, аналогично ранее опубликованным методам.

Чтобы сопоставить показатели качества жизни на исходном уровне с уровнями экспрессии PDE4A, первоначально данные будут отображаться в виде графика для визуальной проверки распределения и ассоциации с экспрессией PDE4A на оси X и показателями качества жизни на оси Y. Коэффициент корреляции Пирсона будет использоваться для оценки силы ассоциации, если данные ненормально распределены, для проверки ассоциаций будет использоваться коэффициент корреляции Спирмена. В предварительном анализе исследователи будут смотреть на взаимосвязь этих генов после лечения PDE4A. Будут проведены дальнейшие анализы, чтобы определить, будут ли пациенты классифицированы как респондеры или нереспондеры по всем протестированным показателям с использованием клинически важных различий в тестируемых показателях. Исследователи будут сравнивать ответы на показатели качества жизни, используя описательную статистику. Кроме того, исследователи также рассмотрят средние уровни PDE4A у ответивших на лечение по сравнению с не ответившими на лечение, используя эти меры оценки.

Исследователи также попытаются разработать модель логистической регрессии для прогнозирования респондентов Eucrisa. В частности, исследователи будут смотреть на связь между каждым биомаркером и интересующим результатом. Если это важно, исследователи включат в окончательную модель, чтобы определить ключевые биомаркеры, прогнозирующие респондентов Eucrisa.

Lurie Children's IRB и гарантирует, что исследование соответствует всем применимым политикам и правилам через свою программу мониторинга после утверждения. Их сотрудники просматривают исследовательские документы, планируют и посещают объекты вместе с исследователями, а также связываются с исследовательской группой по любым выводам, чтобы предпринять соответствующие действия, если таковые имеются.