Ansprechen von Kindern mit atopischer Dermatitis (Ekzem) auf Eucrisa

Das allgemeine Studiendesign ist eine offene, nicht randomisierte klinische Interventionsstudie zur Behandlung mit Eucrisa (Eucrisa ist ein von der FDA zugelassenes Medikament für diese Indikation und in dieser Altersgruppe) zweimal täglich für 28 Tage bei Kindern im Alter von 5 bis 17 Jahren. In diese Studie sollen insgesamt 30 Teilnehmer aufgenommen werden. Der Hauptzweck dieser Studie ist die Entwicklung von Biomarkern zur Vorhersage des Ansprechens auf Eucrisa. Die Hypothese, dass PDE4A ein starker Entzündungstreiber bei Patienten mit atopischer Dermatitis (AD) mit hoher PDE4A-Hautexpression ist und dass sie sehr gut auf Eucrisa ansprechen.

Basierend auf einer zuvor veröffentlichten Studie zur Verwendung von minimalinvasiven Biomarkern mit Klebestreifen zur Unterscheidung von Patientengruppen wurde ein 30-facher Unterschied beim Vergleich der PDE4A-Expressionsniveaus zwischen Patienten mit hohem und niedrigem TH2-Wert (insgesamt n = 30) festgestellt. Die Prüfärzte gehen davon aus, dass ~50 % der Patienten gemäß dem primären Ergebnis der Verbesserung des klinisch beurteilten Krankheitsschweregrads (Investigator Global Assessment of Investigator's Static Global Assessment (ISGA)), definiert als klar (0) oder fast klar (1) mit a, Responder sein werden 2-Grad oder mehr Verbesserung gegenüber dem Ausgangswert. Bei einer Gesamtstichprobengröße von 30 schätzen die Ermittler, dass ~15 Responder und ~15 Non-Responder sein werden, mit Alpha=0,05, Leistung = 0,8, unter der Annahme einer Standardabweichung von log(2) bis log(5) im mRNA-Expressionsunterschied. Dies würde Aussagekraft geben, um einen Unterschied in der Expressionsfaltung im Bereich von 1,9–4,1 zu sehen, und eine ausreichende Aussagekraft, um erwartete Unterschiede in den ausgewählten Biomarkern zu erkennen. Unter der Annahme einer Aussagekraft von 80 % sind die Ermittler auch für Sekundäranalysen geeignet, um Korrelationen mit Biomarkern und sekundären Ergebnissen mit einem Korrelationskoeffizienten ≥ 0,5 zu sehen.

Die Ermittler werden direkt aus den verschiedenen Kliniken des Ann & Robert H. Lurie Children's Hospital (LC) rekrutiert. Die Patienten werden 2 Wochen vor ihrem Klinikbesuch telefonisch zum Screening kontaktiert und in der Klinik für die Studienteilnahme rekrutiert.

Wenn die Teilnehmer telefonisch ihre Zustimmung geben, werden sie vom Studienpersonal abgeholt, wenn sie zu ihrem Besuch in der Allergie- oder Dermatologieklinik kommen. An den Tagen 1 (Basisbesuch) und 28 (Endbesuch) werden die folgenden Verfahren durchgeführt. Ihre Haut wird von einem Arzt untersucht und der transepidermale Wasserverlust (TEWL) wird mit dem nicht-invasiven AquaFlux-Instrument gemessen. Hautproben werden aus der Antecubital Fossa des Teilnehmers entnommen und Fotos werden nur von der Entnahmestelle über das Tape-Stripping-Protokoll gemacht. Die Proben werden ohne Identifikatoren aufbewahrt, nur mit der Studienidentifikationsnummer (ID) des Teilnehmers. Die Fotos werden auf einem passwortgeschützten Computer gespeichert, auf den nur das Studienpersonal zugreifen kann, ohne Kennung und mit der Studien-ID codiert. Die Teilnehmer und ihre Betreuer werden außerdem gebeten, Fragebögen auszufüllen, darunter PROMIS-Juckformulare (Patient-Reported Outcomes Measurement Information System), PROMIS-Schlafelemente und PROMIS-Profil 25. Das Kind wird zusätzlich eine patientenorientierte Ekzemmessung (POEM) und einen Children's Dermatology Life Quality Index (CDLQI) durchführen. Eltern und Kind vervollständigen außerdem tägliche Tagebucheinträge bezüglich der Eucrisa-Anwendung des Kindes und enthalten eine 10-Punkte-Pruritus-Skala. Alle diese Formulare werden elektronisch verwaltet und die gesammelten Daten werden in einer sicheren REDCap-Datenbank gespeichert. Die elektronischen Formulare sind so aufgebaut, dass die Teilnehmer alle Fragen beantworten müssen, um die Studie abzuschließen. Wenn sie sich bei der Beantwortung bestimmter Fragen nicht wohl fühlen, können sie die Teilnahme an der Studie ohne Konsequenzen beenden. Wenn dem Teilnehmer nur beim Baseline-Besuch bereits Blut für eine andere klinische Indikation entnommen wird, wird mit seiner Zustimmung zusätzlich Blut für Studienzwecke (15 ml) für eine spätere RNA-Sequenzierung entnommen. Plasma und periphere mononukleäre Blutzellen (PBMCs), die beim ersten Besuch bei dieser Untergruppe von Patienten entnommen wurden, werden eingefroren und (deidentifiziert, in einem verschlossenen Gefrierschrank) bei -80 °C für die spätere Verarbeitung und Korrelation mit Biomarkern aus Klebeband gelagert. Die richtige Methode der Therapieanwendung wird mit dem Patienten und/oder der Pflegekraft besprochen. Sie werden angewiesen, Eucrisa abzusetzen und sofort einen Arzt aufzusuchen, wenn Anzeichen oder Symptome einer Überempfindlichkeit auftreten, und sich an den Prüfarzt zu wenden. Das Forschungsteam wird Vorfallberichte zu unerwünschten Ereignissen über sein Cayuse-System an das Lurie Children's Institutional Review Board (IRB) übermitteln. Probanden-ID-Nummern werden separat vom Datensatz aufbewahrt. Quelldokumente und Fallberichtsformulare werden in einem gesicherten Bereich (in einem verschlossenen Schrank in einem verschlossenen Raum) in der Abteilung für Allergie und Immunologie des Lurie Children's aufbewahrt, und alle elektronischen Daten sind passwortgeschützt und werden nicht außerhalb des Lurie-Servers übertragen .

Nach der Isolierung der Expression mutmaßlicher Biomarker, insbesondere PDE4A. Die primäre Analyse vergleicht die mittleren Expressionsniveaus von PDE4A zu Studienbeginn in "Responder"- mit "Non-Responder"-Gruppen. Dies wird durch das primäre klinische Ergebnis der Verbesserung der Schwere der Erkrankung durch klinische Beurteilung definiert. Die Ermittler erwarten Daten mit einer Normalverteilung, sodass ein t-Test die Signifikanz der durchschnittlichen Expressionsniveaus vergleicht. Wenn die Daten nicht normalverteilt sind, werden Vergleiche mit dem Mann-Whitney-U-Test durchgeführt. Sekundäranalysen werden die mittleren Unterschiede zwischen anderen Biomarkern (TH2 (IL13, IL4R, CCL26), TH17/22 (IL36G), Juckreiz (ENKUR) und epidermalen Genen (FLG, LOR und S100A9) im „Responder“ versus „Nicht-Responder“ untersuchen -Responder"-Gruppen. In explorativen Analysen werden die Prüfärzte bewerten, ob sich diese Biomarker während der Behandlung mit Eucrisa bei der 4-wöchigen Nachbeobachtung verändert haben. Insbesondere wird ein t-Test mit gepaarten Stichproben verwendet (oder ein Wilcoxon-Vorzeichen-Rang-Test, wenn die Daten nicht normalverteilt sind). Das Ausmaß der Veränderung der Biomarker wird auch beschreibend mit dem Ausmaß der klinischen Besserung der Erkrankung verglichen, ähnlich wie bei zuvor veröffentlichten Methoden.

Um Lebensqualitätsmessungen zu Studienbeginn mit PDE4A-Expressionsniveaus zu korrelieren, werden zunächst Daten graphisch dargestellt, um die Verteilung und Assoziation visuell zu untersuchen, mit PDE4A-Expression auf der X-Achse und Lebensqualitätsmessungen auf der Y-Achse. Der Pearson-Korrelationskoeffizient wird verwendet, um die Stärke der Assoziation zu bewerten, bei nicht normalverteilten Daten wird ein Spearman-Korrelationskoeffizient verwendet, um die Assoziationen zu testen. In explorativen Analysen werden die Forscher die Verwandtschaft dieser Gene nach der Behandlung mit PDE4A untersuchen. Weitere Analysen werden durchgeführt, um festzustellen, ob Patienten bei allen getesteten Messgrößen als Responder oder Non-Responder eingestuft werden, wobei klinisch bedeutsame Unterschiede in den getesteten Messgrößen verwendet werden. Die Ermittler werden die Antworten auf Lebensqualitätsmessungen anhand deskriptiver Statistiken vergleichen. Darüber hinaus werden die Ermittler auch die durchschnittlichen PDE4A-Spiegel bei Respondern im Vergleich zu Non-Respondern unter Verwendung dieser Bewertungsmaßstäbe berücksichtigen.

Die Forscher werden auch versuchen, ein logistisches Regressionsmodell zu entwickeln, um Eucrisa-Responder vorherzusagen. Insbesondere werden die Ermittler den Zusammenhang zwischen jedem Biomarker und dem interessierenden Ergebnis untersuchen. Falls signifikant, werden die Forscher das endgültige Modell mit einbeziehen, um die wichtigsten Biomarker zu bestimmen, die Eucrisa-Responder vorhersagen.

Das Lurie Children's IRB und stellt sicher, dass die Forschung durch ihr Post-Approval-Monitoring-Programm allen geltenden Richtlinien und Vorschriften entspricht. Ihre Mitarbeiter prüfen die Studiendokumente, planen und führen Besuche vor Ort mit den Ermittlern durch und verfolgen mit dem Forschungsteam alle Ergebnisse, um gegebenenfalls die entsprechenden Maßnahmen zu ergreifen.