Respons fra barn med atopisk dermatitt (eksem) på Eucrisa

Det overordnede studiedesignet er en åpen intervensjon, ikke-randomisert klinisk studie av Eucrisa-behandling (Eucrisa er et FDA-godkjent legemiddel for denne indikasjonen og i denne aldersgruppen) to ganger daglig i 28 dager hos 5-17 år gamle barn. Denne studien har til hensikt å registrere totalt 30 deltakere. Hovedformålet med denne studien er å utvikle biomarkører for å forutsi respons på Eucrisa. Hypotesen om at PDE4A er en sterk driver av betennelse hos pasienter med atopisk dermatitt (AD) med høyt PDE4A-huduttrykk, og at de vil være svært responsive på Eucrisa.

Basert på en tidligere publisert studie for å bruke minimalt invasive biomarkører med tapestrimmel for å skille pasientgrupper, ble det notert en 30 ganger forskjell ved sammenligning av PDE4A-ekspresjonsnivåer mellom TH2-høye og TH2-lave pasienter (totalt n=30). Etterforskerne forventer at ~50 % av pasientene vil respondere på det primære resultatet av forbedring i klinikerens vurdering av sykdomsgraden (Investigator Global Assessment of Investigator's Static Global Assessment (ISGA)) definert som klar (0) eller nesten klar (1) med en 2-grads eller mer forbedring fra baseline. Med en total prøvestørrelse på 30, anslår etterforskerne at ~15 vil være respondere og ~15 ikke-responderere, med alfa=0,05, effekt=0,8, forutsatt standardavvik fra log(2) til log(5) i mRNA-ekspresjonsforskjell. Dette vil gi kraft til å se en forskjell i folduttrykk i området 1,9-4,1, og tilstrekkelig kraft til å se forventede forskjeller i de valgte biomarkørene. Forutsatt 80 % kraft, er etterforskerne også drevet for sekundære analyser for å se korrelasjoner med biomarkører og sekundære utfall, med en korrelasjonskoeffisient ≥ 0,5.

Etterforskerne vil rekruttere direkte fra de ulike klinikkene til Ann & Robert H. Lurie Children's Hospital (LC). Pasienter vil bli kontaktet for screening over telefon 2 uker før klinikkbesøket og rekruttert i klinikken for studiedeltakelse.

Hvis deltakerne gir tillatelse over telefon, vil studiepersonell møte dem når de kommer inn på deres allergi- eller hudklinikkbesøk. På dag 1 (grunnlinjebesøk) og 28 (endelig besøk) vil følgende prosedyrer bli utført. Huden deres vil bli undersøkt av en kliniker, og transepidermalt vanntap (TEWL) vil bli målt med det ikke-invasive AquaFlux-instrumentet. Hudprøver vil bli tatt fra deltakerens antecubitale fossa og fotografier vil kun bli tatt av innsamlingsstedet via tapestrippingsprotokollen. Prøvene vil bli lagret uten identifikatorer, kun med deltakerens studieidentifikasjonsnummer (ID). Bilder vil bli lagret på en passordbeskyttet datamaskin, kun tilgjengelig for studiepersonell, uten noen identifikatorer og vil bli kodet med studie-ID. Deltakere og deres omsorgspersoner vil også bli bedt om å fylle ut spørreskjemaer, inkludert Patient-Reported Outcomes Measurement Information System (PROMIS) kløeskjemaer, PROMIS søvnartikler og PROMIS Profile 25. Barnet vil i tillegg fullføre et pasientorientert eksemmål (DIT) og en livskvalitetsindeks for dermatologi for barn (CDLQI). Foreldre og barn vil også fylle ut daglige dagbokoppføringer angående barnets Eucrisa-søknad og vil inkludere en 10-punkts pruritusskala. Alle disse skjemaene vil bli administrert elektronisk, og de innsamlede dataene vil bli opprettholdt i en sikker REDCap-database. De elektroniske skjemaene er satt opp slik at deltakerne må svare på hvert punkt for å fullføre studien. Hvis de ikke føler seg komfortable med å svare på enkelte punkter, kan de velge å slutte å delta i studien uten konsekvens. Hvis deltakeren, kun ved baseline-besøket, allerede får tatt blod for en annen klinisk indikasjon, vil det i tillegg bli tatt blod med deres samtykke for studieformål (15 ml) for senere RNA-sekvensering. Plasma og mononukleære celler fra perifert blod (PBMC) som er tatt ved det første besøket i denne undergruppen av pasienter, vil bli frosset og lagret (avidentifisert, i en låst fryser) ved -80 °C for senere behandling og korrelasjon med biomarkører for tapestrimmel. Riktig behandlingsmetode vil bli vurdert med pasienten og/eller omsorgspersonen. De vil bli bedt om å seponere Eucrisa og oppsøke lege umiddelbart hvis tegn eller symptomer på overfølsomhet oppstår og kontakte studielegen. Forskerteamet vil sende hendelsesrapporter angående uønskede hendelser til Lurie Children's Institutional Review Board (IRB) via deres Cayuse-system. Emne-ID-numre vil bli opprettholdt separat fra datasettet. Kildedokumenter og saksmeldingsskjemaer oppbevares på et sikret område (i låst skap i låst rom) i Allergi- og immunologisk avdeling ved Lurie Barnehage, og alle elektroniske data er passordbeskyttet og vil ikke bli overført utenfor Lurie-serveren. .

Etter isolering av uttrykk for antatte biomarkører, spesielt PDE4A. Primæranalyse vil sammenligne baseline gjennomsnittlige ekspresjonsnivåer av PDE4A i "responder" versus "non-responder" grupper. Dette vil bli definert av det primære kliniske resultatet av forbedring av sykdommens alvorlighetsgrad ved klinikervurdering. Etterforskerne forventer data med en normalfordeling, så en t-test vil sammenligne betydningen av gjennomsnittlige uttrykksnivåer. Hvis data ikke er normalfordelt, vil sammenligninger bli gjort ved hjelp av Mann-Whitney U-testen. Sekundære analyser vil se på gjennomsnittlige forskjeller mellom andre biomarkører (TH2 (IL13, IL4R, CCL26), TH17/22 (IL36G), kløe (ENKUR) og epidermale gener (FLG, LOR og S100A9) i "responderen" versus "ikke". -responder"-grupper. I utforskende analyser vil etterforskerne evaluere om disse biomarkørene endret seg mens de var på Eucrisa ved 4 ukers oppfølging. Spesifikt vil en t-test med parvise prøver bli brukt (eller Wilcoxon signed-rank test hvis data ikke er normalfordelt). Størrelsen på endring i biomarkører vil også beskrives sammenlignet med omfanget av klinisk bedring i sykdom, lik tidligere publiserte metoder.

For å korrelere livskvalitetsmål ved baseline med PDE4A-ekspresjonsnivåer, vil data først bli tegnet for å visuelt inspisere distribusjonen og assosiasjonen, med PDE4A-uttrykk på X-aksen og livskvalitetsmål på Y-aksen. Pearson korrelasjonskoeffisient vil bli brukt for å evaluere styrken til assosiasjonen, hvis ikke-normalfordelte data vil en Spearman korrelasjonskoeffisient bli brukt for å teste assosiasjoner. I eksplorative analyser vil etterforskerne se på forholdet mellom disse genene etter behandling med PDE4A. Ytterligere analyser vil bli utført for å avgjøre om pasienter vil bli kategorisert som respondere eller ikke-respondere på alle målene som er testet ved bruk av klinisk viktige forskjeller i de testede målene. Etterforskerne vil sammenligne svar på livskvalitetsmål ved hjelp av beskrivende statistikk. I tillegg vil etterforskerne også vurdere gjennomsnittlige PDE4A-nivåer hos respondere versus ikke-respondere som bruker disse vurderingstiltakene.

Etterforskerne vil også forsøke å utvikle en logistisk regresjonsmodell for å forutsi Eucrisa-respondere. Spesifikt vil etterforskerne se på sammenhengen mellom hver biomarkør og resultatet av interesse. Hvis det er viktig, vil etterforskerne inkludere i den endelige modellen for å bestemme nøkkelbiomarkørene som forutsier Eucrisa-respondere.

Lurie Children's IRB og vil sikre at forskningen er i samsvar med alle gjeldende retningslinjer og forskrifter gjennom deres overvåkingsprogram etter godkjenning. Deres ansatte vil gjennomgå studiedokumenter, planlegge og utføre stedsbesøk med etterforskerne, og følge opp med forskerteamet om eventuelle funn for å iverksette passende tiltak, hvis noen.