デノスマブまたはゾレドロン酸による骨密度の低下に関連する特発性炎症性ミオパシーの治療

バックグラウンド：

特発性炎症性ミオパシー (IIM) の診断と分類の最近の進歩により、新たに IIM と診断される症例の増加が予想されます。 これらの患者は、筋骨格の関与に関連する運動障害と、疾患管理に必要なグルココルチコイド (GC) の比較的高用量のために、グルココルチコイド誘発性骨粗鬆症 (GIOP) の発症に対して脆弱です。 骨ミネラル密度の低下は、以前のローカル研究で示されている IIM 患者の間で一般的です。骨粗鬆症と骨減少症は、IIM 患者のそれぞれ 23.7% と 47.4% に見られます。 長期の GC 治療を受けている患者の 10% が骨折し、最大 30 ～ 40% の患者に放射線による脊椎骨折が見られます。 GIOP と比較して、骨減少症患者の治療は、GIOP の管理に関する現在のガイドラインではあまり取り上げられていません。 治療は通常、以前に低エネルギー骨折の既往歴があり、FRAX スコアによって決定される骨折リスクが高い患者に適応となります。 ただし、IIM は依然としてまれな疾患であり、IIM 患者は、比較的高用量のステロイド使用と疾患による機能障害により、骨粗鬆症とその合併症のリスクが特に高くなります。 したがって、従来の骨折リスク評価ツールでは、このサブグループの患者の骨折リスクを完全に評価できない可能性があります。

デノスマブは、核因子カッパ B リガンド (RANKL) の受容体活性化因子に対するヒトモノクローナル抗体であり、その使用は、閉経後の女性における脊椎骨折、非脊椎骨折、および股関節骨折のリスクの低下と関連しています。 最近のランダム化比較試験では、GIOP 患者の BMD の改善において、デノスマブがリセドロネートよりも有効であることが示されました。 デノスマブは GIOP 患者で有効であることが確認されていますが、高リスクの骨減少症患者での有効性は十分に研究されていません。 一方、ゾレドロン酸は GIOP の治療に認可されており、試験では、ゾレドロン酸が 12 か月の治療で腰椎または大腿骨頸部の骨密度を改善することがわかりました。 デノスマブとゾレドロン酸の有効性を比較する現在の証拠は不足しています。

この前向き研究では、研究者は、骨密度が低下した IIMs 患者の治療におけるデノスマブとゾレドロン酸の有効性を評価することを目的としました。

研究方法 これは前向き非盲検対照試験です。 Kwong Wah Hospital でフォローアップされたすべての IIMs 患者は、この研究に参加するよう招待されています。 適格性、包含、および除外基準は、後続のセッションで詳細に説明されています。 含まれるすべての患者は、ベースラインで実行される二重エネルギーX線吸収測定法（DEXA）スキャンを受けます。 すべての参加者は、カルシウム (毎日 1000mg) とビタミン D 補給 (毎日少なくとも 800 国際単位) を継続します。 ベースラインのDEXAスキャンで骨減少症または骨粗鬆症の患者は、コンピューター生成ブロックによって1：1の比率で無作為化され、デノスマブ（治療群）またはゾレドロン酸（対照群）を投与されます。 デノスマブは、FDA 承認の投与量に従って、6 か月ごとに 60mg を皮下投与されます。 ゾレドロン酸は、年間 5mg を静脈内投与されます。 DEXAスキャンは、12か月の治療後に繰り返されます。

すべての参加者は、募集時およびその後のフォローアップ訪問時に面接および検査を受けます。 研究に登録された患者は、デノスマブまたはゾレドロン酸の使用に関連する有害事象を監視しながら、少なくとも4か月ごとにフォローアップ訪問に参加します。 重篤な有害事象が発生した場合、治療は中止され、患者はこの研究から除外されます。

年齢、性別、民族性、体重と身長、閉経状態、妊娠歴、喫煙と飲酒歴、併存症などの人口統計学的データが記録されます。 Bohan と Peter の基準 (14) による IIM の診断と分類、および疾患の期間も記録されます。 募集時のGCの投与量、GCの累積投与量、併用免疫抑制剤、および投薬履歴を含む治療計画の詳細が記録されます。 以前の椎骨または骨粗鬆症性骨折および無血管壊死の個人歴がスクリーニングされます。 間質性肺疾患、嚥下障害および悪性腫瘍を含むIIMに関連する合併症、およびベースラインでの健康評価アンケート障害指数（HAQ-DI）が記録されます。 血清アルブミンレベル、C反応性タンパク質（CRP）、赤血球沈降速度（ESR）、およびクレアチンキナーゼ（CPK）を含む血液の結果は、ベースライン時およびフォローアップ訪問時に測定されます。

BMD の結果は、絶対値、T スコア (若年成人の平均結果を上回るまたは下回る標準偏差の数)、および Z スコア (同年齢集団の平均結果を上回るまたは下回る標準偏差の数) に関して記録されます。 胸椎および腰椎のレントゲン写真は、登録時および研究の完了時に行われ、脊椎の崩壊を探します。 脊椎の虚脱は、脊椎の高さが少なくとも 25% 失われることと定義されます。 研究期間中の骨折および新たな脊椎の崩壊が記録されます。

ベースラインでの IIMs 疾患活動性は、視覚的アナログ スケール、手動筋力テスト 8 (MMT8)、および筋炎疾患活動性評価視覚的アナログ スケール (MYOACT) による医師および患者の全体的な評価によって測定されます。

腰椎 (L1-4)、股関節および大腿骨頸部の BMD は、Hologic Discovery DXA システム (モデル: Discovery W、Hologic、Bedford、USA) を使用した DEXA スキャンによって測定されます。 男性および女性の T スコアの参照範囲が導き出されます。一致した香港の男性と女性のデータを使用して、香港大学のデータベースから。 DEXA 画像の読み取りを担当する技術者は、研究の詳細について盲検化されています。

患者は、2019 年 8 月 6 月から 2019 年 12 月まで、この研究に参加するよう招待されています。 ベースラインのDEXAスキャンと無作為化は、研究登録から1か月以内に実行されます。 参加者は 12 か月の治療を受け、治療完了後 1 か月以内に DEXA スキャンが繰り返されます。 この調査とその後の分析は、2021 年 3 月までに完了する予定です。

サンプルサイズの推定では、ローカルデータからの GIOP 患者の平均ベースライン BMD は 0.87 g/cm2 で、標準偏差は 0.085 g/cm2 です。 デノスマブ治療の 12 か月後に予想される BMD の増加は、プラセボと比較して 8% ですが、ゾレドロン酸は、プラセボと比較した場合、BMD の 6 ～ 7% の増加と関連しています。 計算されたサンプル サイズは、5% のタイプ I エラーと 80% の検出力を仮定して、各グループで 23 人の患者です。

統計分析では、人口統計データと臨床データの記述統計量は、正規分布の場合は平均 +/- 標準偏差として、そうでない場合は中央値と範囲として表されます。 Independent Student の t 検定は、正規分布による連続変数の分析と、カテゴリ変数のカイ 2 乗検定に使用されます。 2 つのグループ間の BMD の違いは、対応のある t 検定と比較されます。 交絡因子の調整後、共分散法（一般線形モデル）による分析を行います。 調整された共変量には、年齢、性別、BMI、喫煙と飲酒の状態、女性患者の閉経期間、GC の期間、および GC の累積投与量が含まれます。 BMD の減少に関連する危険因子を評価するために、連続変数と BMD との関連性をピアソンの相関検定によって評価します。 単変量解析とそれに続く多重線形回帰モデルを使用して、BMD の独立変数を特定します。 < 0.05 の P 値は、統計的に有意と見なされます。 SPSS 25 は、統計分析に使用されます。

この研究は、地域の倫理委員会 - 研究倫理申請 (九龍中央/九龍東) によって承認され、ヘルシンキ宣言に完全に従って実施されます。 すべての参加者から書面による同意が得られます。 重大な有害事象は研究倫理委員会に報告されます。

これは、製薬会社によってサポートされていない研究者主導の研究です。 著者には、宣言する利益相反はありません。

結果の測定値については、後続のセッションで説明します。