Tratamiento de las miopatías inflamatorias idiopáticas relacionadas con la reducción de la densidad mineral ósea con denosumab o ácido zoledrónico

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Con los avances recientes en el diagnóstico y la clasificación de las miopatías inflamatorias idiopáticas (IIM), se espera un número creciente de casos recién diagnosticados de IIM. Estos pacientes son vulnerables al desarrollo de osteoporosis inducida por glucocorticoides (GIOP) debido a problemas de movilidad relacionados con la afectación musculoesquelética y las dosis relativamente altas de glucocorticoides (GC) requeridas para el control de la enfermedad. La densidad mineral ósea reducida es frecuente entre los pacientes con IIM que se muestra en el estudio local anterior: la osteoporosis y la osteopenia se observan en el 23,7 % y el 47,4 % de los pacientes con IIM, respectivamente. El 10 % de los pacientes en tratamiento con GC a largo plazo sufren una fractura y hasta el 30-40 % de los pacientes tienen fracturas vertebrales radiológicas. Comparado con GIOP, el tratamiento para pacientes con osteopenia está menos abordado en las guías actuales para el manejo de GIOP. El tratamiento suele estar indicado en pacientes con antecedentes de fractura previa de baja energía y alto riesgo de fractura determinado por la puntuación FRAX. Sin embargo, las IIM siguen siendo una entidad de enfermedad rara y los pacientes con IIM tienen un riesgo particularmente alto de osteoporosis y sus complicaciones debido a una dosis relativamente alta de uso de esteroides y al deterioro funcional de la enfermedad. Por lo tanto, es posible que la herramienta tradicional de evaluación de riesgos de fracturas no pueda evaluar completamente los riesgos de fracturas en este subgrupo de pacientes.

Denosumab es un anticuerpo monoclonal humano contra el activador del receptor del ligando del factor nuclear kappa-B (RANKL) y su uso se asocia con un riesgo reducido de fractura vertebral, no vertebral y de cadera en mujeres posmenopáusicas. Un ensayo controlado aleatorizado reciente ha demostrado que denosumab es más eficaz que el risedronato en la mejora de la DMO en pacientes con GIOP. Se ha confirmado que denosumab es eficaz en pacientes con GIOP, pero su eficacia en pacientes con osteopenia de alto riesgo no está bien estudiada. Por otro lado, el ácido zoledrónico está autorizado para el tratamiento de la GIOP y los ensayos encontraron que el ácido zoledrónico mejora la densidad mineral ósea en la columna lumbar o el cuello femoral a los 12 meses de tratamiento. Falta evidencia actual que compare la eficacia entre denosumab y ácido zoledrónico.

En este estudio prospectivo, los investigadores intentaron evaluar la eficacia de denosumab y ácido zoledrónico en el tratamiento de pacientes con MII con densidad mineral ósea reducida.

Métodos de estudio Este es un ensayo prospectivo controlado de etiqueta abierta. Todos los pacientes con MII seguidos en el Hospital Kwong Wah están invitados a participar en este estudio. Los criterios de elegibilidad, inclusión y exclusión se describen en detalle en sesiones posteriores. A todos los pacientes incluidos se les realizará una exploración de absorciometría de rayos X de energía dual (DEXA) al inicio del estudio. Todos los participantes continuarán con suplementos de calcio (1000 mg diarios) y vitamina D (al menos 800 unidades internacionales diarias). Los pacientes con osteopenia u osteoporosis en una exploración DEXA inicial serán aleatorizados mediante bloques generados por computadora en una proporción de 1:1 para recibir denosumab (grupo de tratamiento) o ácido zoledrónico (grupo controlado). El denosumab se administra en dosis de 60 mg por vía subcutánea cada 6 meses, siguiendo la dosis aprobada por la FDA. El ácido zoledrónico se administra por vía intravenosa a razón de 5 mg al año. La exploración DEXA se repetirá después de 12 meses de tratamiento.

Todos los participantes serán entrevistados y examinados en el momento del reclutamiento y en visitas de seguimiento posteriores. Los pacientes inscritos en el estudio asistirán a visitas de seguimiento al menos cada 4 meses con control de eventos adversos asociados con el uso de denosumab o ácido zoledrónico. En caso de eventos adversos graves, se interrumpirá el tratamiento y se retirará a los pacientes de este estudio.

Se registrarán datos demográficos que incluyen edad, sexo, etnia, peso corporal y altura, estado menopáusico, paridad, antecedentes de tabaquismo y bebida, y comorbilidades. También se documentará el diagnóstico y la clasificación de la IIM según los criterios de Bohan y Peter (14) y la duración de la enfermedad. Se registrarán los detalles del régimen de tratamiento, incluida la dosis de GC en el momento del reclutamiento, la dosis acumulada de GC, los inmunosupresores concomitantes y el historial de medicación. Se examinarán antecedentes personales de fractura vertebral u osteoporótica previa y necrosis avascular. Se documentarán las complicaciones relacionadas con los IIM que incluyeron enfermedad pulmonar intersticial, disfagia y malignidad y el índice de discapacidad del cuestionario de evaluación de la salud (HAQ-DI) al inicio. Los resultados de sangre, incluidos el nivel de albúmina sérica, la proteína C reactiva (CRP), la tasa de sedimentación globular (ESR) y la creatina quinasa (CPK), se medirán al inicio y en las visitas de seguimiento.

Los resultados de la DMO se registran en términos de valor absoluto, puntuación T (número de desviaciones estándar por encima o por debajo de los resultados medios de adultos jóvenes) y puntuación Z (número de desviaciones estándar por encima o por debajo de los resultados medios de la población de la misma edad). Se realizarán radiografías de la columna torácica y lumbar en el momento de la inscripción y al finalizar el estudio para buscar colapsos vertebrales. El colapso vertebral se define como una pérdida de al menos el 25% de la altura de las vértebras. Se documentarán las fracturas y nuevos colapsos vertebrales durante el período de estudio.

La actividad de la enfermedad de IIM al inicio del estudio se mide mediante la evaluación global del médico y del paciente mediante la escala analógica visual, la prueba muscular manual 8 (MMT8) y la escala analógica visual de evaluación de la actividad de la enfermedad de miositis (MYOACT).

La DMO en la columna lumbar (L1-4), la cadera y el cuello femoral se miden mediante una exploración DEXA utilizando el sistema Hologic Discovery DXA (Modelo: Discovery W, Hologic, Bedford, EE. UU.) Los rangos de referencia para la puntuación T para hombres y mujeres se derivan de una base de datos de la Universidad de Hong Kong, utilizando datos coincidentes de hombres y mujeres de Hong Kong. Los técnicos encargados de leer las imágenes DEXA están cegados a los detalles del estudio.

Se invita a los pacientes a unirse a este estudio desde agosto de junio de 2019 hasta diciembre de 2019. La exploración DEXA de referencia y la aleatorización se realizarán en el plazo de 1 mes desde la inscripción en el estudio. Los participantes recibirían 12 meses de tratamiento y la exploración DEXA se repetirá dentro de 1 mes después de completar el tratamiento. El estudio y los análisis posteriores se completarán en marzo de 2021.

Para la estimación del tamaño de la muestra, la DMO basal media en pacientes con GIOP a partir de datos locales es de 0,87 g/cm2 con una desviación estándar de 0,085 g/cm2. El aumento esperado de la DMO después de 12 meses de tratamiento con denosumab es del 8 % en comparación con el placebo, mientras que el ácido zoledrónico se asocia con un aumento de la DMO del 6-7 % en comparación con el placebo. El tamaño de la muestra calculado es de 23 pacientes en cada grupo asumiendo un error de tipo I del 5 % y un poder del 80 %.

Para el análisis estadístico, las estadísticas descriptivas de los datos demográficos y clínicos se expresan como media +/- desviación estándar si tienen una distribución normal o como mediana y rango en caso contrario. Se utiliza la prueba t de Student independiente para analizar variables continuas con distribución normal y la prueba de Chi-cuadrado para variables categóricas. Las diferencias en la DMO entre los dos grupos se comparan con la prueba t pareada. Después del ajuste del factor de confusión, se realizará el análisis del método de covarianza (modelo lineal general). Las covariables ajustadas incluyen edad, sexo, IMC, tabaquismo y consumo de alcohol, duración de la menopausia en pacientes femeninas, duración de GC y dosis acumulada de GC. Para evaluar los factores de riesgo asociados con la DMO reducida, las asociaciones entre las variables continuas y la DMO se evalúan mediante la prueba de correlación de Pearson. Se utiliza un análisis univariado seguido de un modelo de regresión lineal múltiple para identificar las variables independientes de la DMO. Un valor P de < 0,05 se considera estadísticamente significativo. SPSS 25 se utilizará para el análisis estadístico.

Este estudio está aprobado por el comité de ética local - Aplicación de ética de investigación (Kowloon Central/Kowloon East) y se lleva a cabo de acuerdo con la Declaración de Helsinki. Se obtiene el consentimiento por escrito de todos los participantes. Los eventos adversos graves se informarán al comité de investigación y ética.

Este es un estudio iniciado por un investigador que no cuenta con el respaldo de ninguna compañía farmacéutica. Los autores no tienen ningún conflicto de intereses que declarar.

Las medidas de resultado se describirán en sesiones posteriores.