Luun mineraalitiheyden vähenemiseen liittyvien idiopaattisten tulehduksellisten myopatioiden hoito denosumabilla tai tsoledronihapolla

Tausta:

Idiopaattisten tulehduksellisten myopatioiden (IIM) diagnosoinnissa ja luokittelussa on viime aikoina tapahtunut edistystä, joten äskettäin diagnosoitujen IIM-tapausten odotetaan lisääntyvän. Nämä potilaat ovat alttiita glukokortikoidien aiheuttaman osteoporoosin (GIOP) kehittymiselle, mikä johtuu tuki- ja liikuntaelimistöön liittyvästä heikentyneestä liikkuvuudesta ja taudin hallinnassa tarvittavista suhteellisen suurista glukokortikoidiannoksista (GC). Luun mineraalitiheyden väheneminen on yleistä IIM-potilailla, mikä havaittiin edellisessä paikallisessa tutkimuksessa: osteoporoosia ja osteopeniaa havaitaan 23,7 %:lla ja 47,4 %:lla IIM-potilaista. 10 % pitkäaikaista GC-hoitoa saavista potilaista saa murtuman ja jopa 30-40 %:lla potilaista todetaan radiologisia nikamamurtumia. Verrattuna GIOP:iin, osteopeniapotilaiden hoitoa käsitellään nykyisissä GIOP:n hallintaa koskevissa ohjeissa vähemmän. Hoito on yleensä aiheellista potilaille, joilla on aiemmin ollut matalaenergiamurtuma ja suuri murtumariski FRAX-pistemäärän perusteella. IIM:t ovat kuitenkin edelleen harvinainen sairauskokonaisuus, ja IIM-potilailla on erityisen suuri riski saada osteoporoosi ja sen komplikaatiot suhteellisen suuren steroidiannoksen ja taudin aiheuttaman toimintahäiriön vuoksi. Siksi perinteinen murtumariskin arviointityökalu ei välttämättä pysty arvioimaan murtumariskiä täysin tässä potilasalaryhmässä.

Denosumabi on ihmisen monoklonaalinen vasta-aine ydintekijän kappa-B-ligandin (RANKL) reseptoriaktivaattoria vastaan, ja sen käyttöön liittyy vähentynyt nikamamurtumien, ei-nikama- ja lonkkamurtumien riski postmenopausaalisilla naisilla. Äskettäinen satunnaistettu kontrolloitu tutkimus on osoittanut, että denosumabi on tehokkaampi kuin risedronaatti parantamaan GIOP-potilaiden luun mineraalitiheyttä. Denosumabin on vahvistettu tehokkaaksi GIOP-potilailla, mutta sen tehoa korkean riskin osteopeniapotilailla ei ole tutkittu hyvin. Toisaalta tsoledronihappo on lisensoitu GIOP:n hoitoon, ja tutkimuksissa todettiin tsoledronihapon parantavan luun mineraalitiheyttä lannerangassa tai reisiluun kaulassa 12 kuukauden hoidon jälkeen. Nykyiset todisteet denosumabin ja tsoledronihapon tehon vertailusta puuttuvat.

Tässä prospektiivitutkimuksessa tutkijat pyrkivät arvioimaan denosumabin ja tsoledronihapon tehoa IIM-potilaiden hoidossa, joilla on alentunut luun mineraalitiheys.

Tutkimusmenetelmät Tämä on tulevaisuuden avoin kontrolloitu tutkimus. Kaikki IIM-potilaat, joita seurataan Kwong Wahin sairaalassa, kutsutaan osallistumaan tähän tutkimukseen. Kelpoisuus-, osallistumis- ja poissulkemiskriteerit kuvataan yksityiskohtaisesti seuraavissa istunnoissa. Kaikille mukana oleville potilaille tehdään kahden energian röntgenabsorptiometria (DEXA) -skannaus lähtötilanteessa. Kaikki osallistujat jatkavat kalsiumin (1000 mg päivässä) ja D-vitamiinin lisäravintoa (vähintään 800 kansainvälistä yksikköä päivässä). Potilaat, joilla on osteopenia tai osteoporoosi lähtötason DEXA-skannauksessa, satunnaistetaan tietokoneella luoduilla lohkoilla suhteessa 1:1 saamaan denosumabia (hoitoryhmä) tai tsoledronihappoa (kontrolloitu ryhmä). Denosumabia annetaan 60 mg ihonalaisesti 6 kuukauden välein FDA:n hyväksymän annoksen jälkeen. Tsoledronihappoa annetaan suonensisäisesti 5 mg vuodessa. DEXA-skannaus toistetaan 12 kuukauden hoidon jälkeen.

Kaikki osallistujat haastatellaan ja tutkitaan rekrytoinnin yhteydessä ja myöhemmillä seurantakäynneillä. Tutkimukseen osallistuvat potilaat osallistuvat seurantakäynneille vähintään 4 kuukauden välein, jolloin seurataan denosumabin tai tsoledronihapon käyttöön liittyviä haittavaikutuksia. Vakavien haittatapahtumien sattuessa hoito lopetetaan ja potilaat poistetaan tästä tutkimuksesta.

Demografiset tiedot, mukaan lukien ikä, sukupuoli, etnisyys, ruumiinpaino ja pituus, vaihdevuodet, pariteetti, tupakointi- ja juomahistoria sekä liitännäissairaudet, tallennetaan. Myös IIM:n diagnoosi ja luokittelu Bohanin ja Peterin kriteerien (14) mukaan sekä taudin kesto dokumentoidaan. Yksityiskohdat hoito-ohjelmasta, mukaan lukien GC:iden annostus rekrytointihetkellä, kumulatiivinen GC-annos, samanaikaiset immunosuppressantit ja lääkityshistoria kirjataan. Henkilökohtainen aiemmat nikama- tai osteoporoottiset murtumat ja avaskulaarinen nekroosi seulotaan. IIM:iin liittyvät komplikaatiot, joihin sisältyivät interstitiaalinen keuhkosairaus, dysfagia ja pahanlaatuisuus sekä terveysarviointikyselylomakkeen vammaisuusindeksi (HAQ-DI) lähtötilanteessa, dokumentoidaan. Veritulokset, mukaan lukien seerumin albumiinitaso, C-reaktiivinen proteiini (CRP), punasolujen sedimentaationopeus (ESR) ja kreatiinikinaasi (CPK), mitataan lähtötasolla ja seurantakäynneillä.

BMD-tulokset kirjataan absoluuttisena arvona, T-pisteenä (nuorten aikuisten keskihajonnan ylä- tai alapuolella olevien keskihajontojen määrä) ja Z-pisteinä (keskihajonnan määrä ikään sopivan väestön keskiarvojen ylä- tai alapuolella). Rintarangan ja lannerangan röntgenkuvat tehdään ilmoittautumisen yhteydessä ja tutkimuksen päätyttyä nikamien romahtamisen etsimiseksi. Selkärangan romahdus määritellään vähintään 25 %:n nikamien korkeuden menetykseksi. Murtumat ja uudet nikaman romahtaminen tutkimusjakson aikana dokumentoidaan.

IIM:n taudin aktiivisuus lähtötilanteessa mitataan lääkärin ja potilaan globaalilla arvioinnilla visuaalisella analogisella asteikolla, manuaalisella lihastestauksella 8 (MMT8) ja myositis Disease Activity Assessment Visual Analogue Scale -asteikolla (MYOACT).

Lannerangan (L1-4), lonkan ja reisiluun kaulan BMD mitataan DEXA-skannauksella käyttäen Hologic Discovery DXA -järjestelmää (malli: Discovery W, Hologic, Bedford, USA) Miehen ja naisen T-pisteiden vertailualueet on johdettu Hongkongin yliopiston tietokannasta käyttäen yhteensopivia Hongkongin miesten ja naisten tietoja. DEXA-kuvien lukemisesta vastaavat teknikot ovat sokeita tutkimuksen yksityiskohdista.

Potilaita kutsutaan mukaan tähän tutkimukseen elokuusta kesäkuusta 2019 joulukuuhun 2019. Perustason DEXA-skannaus ja satunnaistaminen suoritetaan kuukauden sisällä tutkimukseen ilmoittautumisesta. Osallistujat saavat 12 kuukauden hoitoa ja DEXA-skannaus toistetaan kuukauden sisällä hoidon päätyttyä. Selvitys ja sitä seuraavat analyysit valmistuvat maaliskuussa 2021.

Otoskoon arvioimiseksi GIOP-potilaiden keskimääräinen lähtötason BMD paikallisten tietojen perusteella on 0,87 g/cm2 ja standardipoikkeama 0,085 g/cm2. Odotettu luun mineraalitiheyden nousu 12 kuukauden denosumabihoidon jälkeen on 8 % lumelääkkeeseen verrattuna, kun taas tsoledronihappoon liittyy 6-7 % BMD:n nousu lumelääkkeeseen verrattuna. Laskettu näytekoko on 23 potilasta kussakin ryhmässä olettaen, että tyypin I virhe on 5 % ja teho 80 %.

Tilastollista analyysiä varten demografisten ja kliinisten tietojen kuvaavat tilastot ilmaistaan ​​keskiarvona +/- keskihajonnana, jos ne jakautuvat normaalisti, tai mediaanina ja vaihteluvälinä muuten. Independent Studentin t-testiä käytetään jatkuvien muuttujien analysointiin normaalijakautumilla ja Chi-neliötestillä kategorisille muuttujille. BMD-eroja näiden kahden ryhmän välillä verrataan parilliseen t-testiin. Hämmentävän tekijän korjauksen jälkeen tehdään kovarianssimenetelmän analyysi (yleinen lineaarinen malli). Oikaistuihin kovariaatteihin kuuluvat ikä, sukupuoli, BMI, tupakointi ja juominen, vaihdevuosien kesto naispotilailla, GC:n kesto ja GC:n kumulatiivinen annostus. Alentuneeseen BMD:hen liittyvien riskitekijöiden arvioimiseksi jatkuvien muuttujien ja BMD:n väliset yhteydet arvioidaan Pearsonin korrelaatiotestillä. Yksimuuttujaanalyysiä ja sen jälkeen usean lineaarisen regressiomallin avulla käytetään yksilöimään riippumattomat muuttujat BMD:lle. P-arvoa < 0,05 pidetään tilastollisesti merkitsevänä. SPSS 25:tä käytetään tilastolliseen analyysiin.

Tämän tutkimuksen on hyväksynyt paikallinen eettinen toimikunta - Research Ethics Application (Kowloon Central/Kowloon East) ja se suoritetaan täysin Helsingin julistuksen mukaisesti. Kirjallinen suostumus saadaan kaikilta osallistujilta. Vakavista haittatapahtumista ilmoitetaan tutkimus- ja eettiselle toimikunnalle.

Tämä on tutkijan aloitteesta tehty tutkimus, jota mikään lääkeyhtiö ei tue. Kirjoittajilla ei ole eturistiriitoja ilmoitettavana.

Tulostoimenpiteet kuvataan seuraavissa istunnoissa.