Csökkent csont-ásványi sűrűséghez kapcsolódó idiopátiás gyulladásos myopathiák kezelése denosumabbal vagy zoledronsavval

Háttér:

Az idiopátiás gyulladásos myopathiák (IIM) diagnosztizálásában és osztályozásában elért közelmúltbeli előrelépések következtében egyre több újonnan diagnosztizált IIM eset várható. Ezek a betegek ki vannak téve a glükokortikoidok által kiváltott csontritkulás (GIOP) kialakulásának a mozgásszervi érintettséggel összefüggő mobilitás károsodása és a betegség leküzdéséhez szükséges viszonylag nagy dózisú glükokortikoid (GC) miatt. Az előző helyi vizsgálatban kimutatott csökkent csontsűrűség jellemző az IIM-es betegek körében: osteoporosis és osteopenia az IIM-es betegek 23,7%-ánál, illetve 47,4%-ánál fordult elő. A hosszan tartó GC-kezelésben részesülő betegek 10%-a törést szenved, és a betegek 30-40%-ánál derült ki radiológiai csigolyatörés. A GIOP-hoz képest az osteopeniás betegek kezelésével kevésbé foglalkoznak a GIOP kezelésére vonatkozó jelenlegi irányelvek. A kezelés általában olyan betegeknél javasolt, akiknek a kórelőzményében alacsony energiájú törés szerepelt, és a FRAX pontszám alapján magas a törési kockázat. Az IIM-ek azonban továbbra is ritka betegségek, és az IIM-es betegek különösen nagy kockázatnak vannak kitéve a csontritkulás és szövődményei számára a viszonylag magas dózisú szteroidhasználat és a betegség miatti funkcionális károsodás miatt. Ezért előfordulhat, hogy a hagyományos törési kockázatértékelési eszköz nem képes teljes mértékben felmérni a törési kockázatokat a betegek ezen alcsoportjában.

A denosumab egy humán monoklonális antitest a nukleáris faktor kappa-B ligandum (RANKL) receptor aktivátora ellen, és alkalmazása a csigolya-, nem csigolya- és csípőtörés kockázatának csökkenésével jár a menopauza utáni nőknél. Egy közelmúltban végzett randomizált, kontrollos vizsgálat kimutatta, hogy a denosumab hatékonyabb a GIOP-betegek BMD-értékének javításában, mint a risedronát. A denozumab hatásosságát GIOP-betegeknél megerősítették, de hatékonyságát magas kockázatú osteopeniás betegeknél nem vizsgálták alaposan. Másrészt a zoledronsav engedélyezett a GIOP kezelésére, és a vizsgálatok azt találták, hogy a zoledronsav javítja a csontok ásványianyag-sűrűségét az ágyéki gerincben vagy a combnyaknál 12 hónapos kezelés után. A denosumab és a zoledronsav hatékonyságát összehasonlító jelenlegi bizonyítékok hiányoznak.

Ebben a prospektív vizsgálatban a kutatók arra törekedtek, hogy felmérjék a denosumab és a zoledronsav hatékonyságát a csökkent csont ásványianyag-sűrűségű IIM-es betegek kezelésében.

Vizsgálati módszerek Ez egy prospektív nyílt, kontrollált vizsgálat. A Kwong Wah Kórházban nyomon követett összes IIM-beteg felkérést kap, hogy vegyen részt ebben a vizsgálatban. A jogosultsági, felvételi és kizárási feltételeket a következő üléseken ismertetjük részletesen. Minden bevont betegnél kettős energiás röntgenabszorpciós (DEXA) vizsgálatot végeznek a kiinduláskor. Minden résztvevő folytatja a kalcium (napi 1000 mg) és a D-vitamin pótlását (legalább 800 nemzetközi egység naponta). A kiindulási DEXA-vizsgálat során osteopeniában vagy osteoporosisban szenvedő betegeket számítógéppel generált blokkok 1:1 arányban randomizálják a denosumabot (kezelt csoport) vagy a zoledronsavat (kontrollált csoport) kapó betegek közé. A denozumabot 60 mg szubkután adagolják 6 havonta, az FDA által jóváhagyott adagolást követően. A zoledronsavat intravénásan adják be 5 mg évente. A DEXA vizsgálatot 12 hónapos kezelés után meg kell ismételni.

Minden résztvevővel interjút készítenek és megvizsgálnak a toborzáskor és a későbbi nyomon követési látogatásokon. A vizsgálatba bevont betegek legalább 4 havonta utóellenőrzésen vesznek részt a denosumab vagy zoledronsav használatával kapcsolatos nemkívánatos események megfigyelése céljából. Súlyos nemkívánatos események esetén a kezelést leállítják, és a betegeket kivonják a vizsgálatból.

A demográfiai adatok, beleértve az életkort, nemet, etnikai hovatartozást, testsúlyt és magasságot, menopauza állapotát, paritást, dohányzási és alkoholfogyasztási előzményeket és társbetegségeket, rögzítésre kerülnek. Az IIM diagnózisa és osztályozása Bohan és Peter kritériumai szerint (14), valamint a betegség időtartama szintén dokumentálva lesz. A kezelési rendszer részleteit, beleértve a GC-k adagolását a felvétel időpontjában, a kumulatív GC-dózist, az egyidejűleg alkalmazott immunszuppresszánsokat és a gyógyszeres kezelési előzményeket, rögzítjük. Megvizsgálják a korábbi csigolya- vagy csontritkulásos törések és vascularis nekrózisok személyes anamnézisét. Az intersticiális tüdőbetegséget, dysphagiát és rosszindulatú daganatokat, valamint az egészségügyi felmérés kérdőíves rokkantsági indexét (HAQ-DI) az alaphelyzetben dokumentálni fogják az IIM-ekkel kapcsolatos szövődmények. A véreredményeket, beleértve a szérum albuminszintet, a C-reaktív fehérjét (CRP), az eritrocita ülepedési sebességet (ESR) és a kreatin-kinázt (CPK), a kiinduláskor és a nyomon követési vizitek során mérik.

A BMD eredményeket abszolút értékben, T-score (a fiatal felnőttek átlageredménye feletti vagy alatti szórás) és Z-score (a korosztályos populáció átlagértéke feletti vagy alatti szórások száma) formájában rögzítjük. A beiratkozáskor és a vizsgálat befejezésekor a mellkasi és ágyéki gerinc röntgenfelvételét végzik el, hogy megvizsgálják a csigolya-összeomlást. A csigolya összeomlása a csigolya magasságának legalább 25%-ának elvesztése. A vizsgálati időszak alatt bekövetkezett törések és új csigolya-összeomlás dokumentálásra kerül.

Az IIM-ek betegségaktivitását a kiinduláskor az orvos és a páciens globális értékelése vizuális analóg skála, manuális izomteszt 8 (MMT8) és Myositis Disease Activity Assessment Visual Analogue Scale (MYOACT) segítségével méri.

Az ágyéki gerinc (L1-4), a csípő és a combnyak BMD-jét DEXA-vizsgálattal mérik Hologic Discovery DXA rendszerrel (modell: Discovery W, Hologic, Bedford, USA). a Hongkongi Egyetem adatbázisából, párosított hongkongi férfi és női adatok felhasználásával. A DEXA-képek beolvasásáért felelős technikusok nem ismerik a vizsgálat részleteit.

A betegeket 2019 augusztusától 2019 decemberéig várjuk, hogy csatlakozzanak ehhez a vizsgálathoz. A kiindulási DEXA-vizsgálatot és a randomizálást a vizsgálatba való beiratkozást követő 1 hónapon belül végzik el. A résztvevők 12 hónapos kezelést kapnak, és a DEXA-vizsgálatot a kezelés befejezése után 1 hónapon belül megismétlik. A tanulmány és az azt követő elemzések 2021 márciusára készülnek el.

A minta méretének becsléséhez a GIOP-betegek átlagos kiindulási BMD-je a helyi adatok alapján 0,87 g/cm2, 0,085 g/cm2 szórással. A BMD várható növekedése 12 hónapos denosumab-kezelés után 8% a placebóhoz képest, míg a zoledronsav a BMD 6-7%-os növekedésével jár a placebóhoz képest. A számított mintanagyság 23 beteg minden csoportban, 5% I. típusú hibát és 80% teljesítményt feltételezve.

Statisztikai elemzéshez a demográfiai és klinikai adatok leíró statisztikáit átlag +/- szórásként fejezzük ki, ha azok normális eloszlásúak, vagy mediánként és tartományként máskülönben. A Független Student-féle t-próbát a folytonos változók normál eloszlású elemzésére, a Khi-négyzet tesztet pedig a kategorikus változókra használják. A két csoport közötti BMD-beli különbségeket páros t-teszttel hasonlítjuk össze. A zavaró tényező beállítását követően a kovariancia módszer (általános lineáris modell) elemzésére kerül sor. A korrigált kovariánsok közé tartozik az életkor, a nem, a BMI, a dohányzás és az ivás állapota, a menopauza időtartama női betegeknél, a GC időtartama és a GC kumulatív dózisa. A csökkent BMD-vel kapcsolatos kockázati tényezők értékeléséhez a folytonos változók és a BMD közötti összefüggéseket Pearson-féle korrelációs teszttel értékelik. A BMD független változóinak azonosítására egyváltozós analízist, majd többszörös lineáris regressziós modellt alkalmazunk. A <0,05 P-érték statisztikailag szignifikánsnak tekinthető. A statisztikai elemzéshez az SPSS 25-öt használjuk.

Ezt a tanulmányt a helyi etikai bizottság – Kutatási Etikai Alkalmazás (Kowloon Central/Kowloon East) hagyta jóvá, és a Helsinki Nyilatkozattal teljes összhangban végzik. Minden résztvevőtől írásos hozzájárulást kell kérni. A súlyos nemkívánatos eseményeket jelenteni kell a kutatási és etikai bizottságnak.

Ez egy kutató által kezdeményezett tanulmány, amelyet egyetlen gyógyszergyár sem támogat. A szerzőknek nincs bejelentendő összeférhetetlensége.

Az eredményeket a következő üléseken ismertetjük.