Behandeling van idiopathische inflammatoire myopathieën die verband houden met verminderde botmineraaldichtheid met denosumab of zoledroninezuur

Achtergrond:

Met recente vorderingen in diagnoses en classificatie van idiopathische inflammatoire myopathieën (IIM), wordt een toenemend aantal nieuw gediagnosticeerde gevallen van IIM verwacht. Deze patiënten zijn kwetsbaar voor de ontwikkeling van door glucocorticoïden geïnduceerde osteoporose (GIOP) vanwege verminderde mobiliteit die verband houdt met musculoskeletale betrokkenheid en de relatief hoge doses glucocorticoïd (GC) die nodig zijn voor ziektecontrole. Verminderde botmineraaldichtheid komt veel voor bij IIM-patiënten, zoals aangetoond in de vorige lokale studie: osteoporose en osteopenie worden gezien bij respectievelijk 23,7% en 47,4% van de IIM-patiënten. 10% van de patiënten die langdurig met GC worden behandeld, loopt een breuk op en tot 30-40% van de patiënten blijkt radiologische wervelfracturen te hebben. In vergelijking met GIOP wordt de behandeling van patiënten met osteopenie minder goed behandeld in de huidige richtlijnen voor de behandeling van GIOP. Behandeling is meestal geïndiceerd bij patiënten met een voorgeschiedenis van eerdere lage-energiefracturen en hoge fractuurrisico's bepaald door de FRAX-score. IIM's blijven echter een zeldzame ziekte-entiteit en IIM's-patiënten lopen een bijzonder hoog risico op osteoporose en de complicaties ervan als gevolg van een relatief hoge dosis steroïdengebruik en functionele beperkingen als gevolg van de ziekte. Daarom is het mogelijk dat de traditionele tool voor het beoordelen van fractuurrisico's niet in staat is om de fractuurrisico's bij deze subgroep van patiënten volledig te beoordelen.

Denosumab is een humaan monoklonaal antilichaam tegen receptoractivator van de nucleaire factor kappa-B-ligand (RANKL) en het gebruik ervan wordt in verband gebracht met een verminderd risico op wervel-, niet-wervel- en heupfracturen bij postmenopauzale vrouwen. Een recente gerandomiseerde gecontroleerde studie heeft aangetoond dat denosumab effectiever is dan risedronaat bij het verbeteren van de BMD bij GIOP-patiënten. De werkzaamheid van denosumab is bevestigd bij GIOP-patiënten, maar de werkzaamheid ervan bij patiënten met een hoog risico op osteopenie is niet goed bestudeerd. Aan de andere kant is zoledroninezuur goedgekeurd voor de behandeling van GIOP en uit onderzoeken is gebleken dat zoledroninezuur de botmineraaldichtheid bij de lumbale wervelkolom of de femurhals verbetert na 12 maanden behandeling. Huidig ​​bewijs dat de werkzaamheid tussen denosumab en zoledroninezuur vergelijkt, ontbreekt.

In deze prospectieve studie wilden de onderzoekers de werkzaamheid van denosumab en zoledroninezuur beoordelen bij de behandeling van IIMs-patiënten met verminderde botmineraaldichtheid.

Studiemethoden Dit is een prospectieve open-label gecontroleerde studie. Alle IIMs-patiënten die worden gevolgd in het Kwong Wah-ziekenhuis worden uitgenodigd om deel te nemen aan deze studie. Geschiktheids-, opname- en uitsluitingscriteria worden in detail beschreven in volgende sessies. Bij alle geïncludeerde patiënten wordt een dual-energy X-Ray absorptiometry (DEXA) scan uitgevoerd bij baseline. Alle deelnemers gaan door met calcium (1000 mg per dag) en vitamine D-suppletie (minstens 800 internationale eenheden per dag). Patiënten met osteopenie of osteoporose in een baseline DEXA-scan zullen door computergegenereerde blokken in een verhouding van 1:1 worden gerandomiseerd naar denosumab (behandelingsgroep) of zoledroninezuur (gecontroleerde groep). Denosumab wordt elke 6 maanden subcutaan toegediend in een dosis van 60 mg, volgens de door de FDA goedgekeurde dosering. Zoledroninezuur wordt intraveneus toegediend in een dosering van 5 mg per jaar. DEXA-scan wordt na 12 maanden behandeling herhaald.

Alle deelnemers worden geïnterviewd en onderzocht op het moment van werving en bij daaropvolgende vervolgbezoeken. Patiënten die deelnemen aan de studie zullen ten minste om de 4 maanden follow-upbezoeken bijwonen met monitoring van bijwerkingen die verband houden met het gebruik van denosumab of zoledroninezuur. In geval van ernstige bijwerkingen zal de behandeling worden gestaakt en zullen patiënten uit dit onderzoek worden teruggetrokken.

Demografische gegevens, waaronder leeftijd, geslacht, etniciteit, lichaamsgewicht en lengte, menopauzestatus, pariteit, geschiedenis van roken en drinken, en comorbiditeiten zullen worden geregistreerd. Diagnose en classificatie van IIM volgens de criteria van Bohan en Peter (14) en de duur van de ziekte zullen ook worden gedocumenteerd. Details van het behandelingsregime, inclusief dosering van GC's op het moment van rekrutering, cumulatieve GC's-dosering, gelijktijdige immunosuppressiva en medicatiegeschiedenis zullen worden geregistreerd. Persoonlijke geschiedenis van eerdere wervel- of osteoporotische fracturen en avasculaire necrose zal worden gescreend. Complicaties met betrekking tot IIM's, waaronder interstitiële longziekte, dysfagie en maligniteit en Health Assessment Questionnaire Disability Index (HAQ-DI) bij aanvang zullen worden gedocumenteerd. Bloedresultaten inclusief serumalbuminespiegel, C-reactief proteïne (CRP), erytrocytbezinkingssnelheid (ESR) en creatinekinase (CPK) zullen worden gemeten bij baseline en bij vervolgbezoeken.

BMD-resultaten worden geregistreerd in termen van absolute waarde, T-score (aantal standaarddeviaties boven of onder de gemiddelde resultaten van jonge volwassenen) en Z-score (aantal standaarddeviaties boven of onder de gemiddelde resultaten van de op leeftijd afgestemde populatie). Röntgenfoto's van de thoracale en lumbale wervelkolom zullen worden gemaakt bij inschrijving en bij voltooiing van het onderzoek om te zoeken naar wervelinstortingen. Wervelinstorting wordt gedefinieerd als een verlies van ten minste 25% hoogte van de wervels. Breuken en nieuwe instorting van de wervels tijdens de onderzoeksperiode zullen worden gedocumenteerd.

De ziekteactiviteit van IIMs bij aanvang wordt gemeten door de algemene beoordeling van de arts en de patiënt door middel van visuele analoge schaal, handmatige spiertesten 8 (MMT8) en Myositis Disease Activity Assessment Visual Analogue Scale (MYOACT).

BMD van de lumbale wervelkolom (L1-4), heup en femurhals worden gemeten met een DEXA-scan met behulp van het Hologic Discovery DXA-systeem (model: Discovery W, Hologic, Bedford, VS). De referentiebereiken voor de T-score voor mannen en vrouwen zijn afgeleid uit een database van de Universiteit van Hong Kong, met behulp van gematchte Hong Kong mannelijke en vrouwelijke gegevens. De technici die verantwoordelijk zijn voor het lezen van DEXA-beelden zijn verblind voor de details van het onderzoek.

Patiënten worden uitgenodigd om deel te nemen aan deze studie van augustus juni 2019 tot december 2019. Baseline DEXA-scan en randomisatie zullen binnen 1 maand na inschrijving voor de studie worden uitgevoerd. Deelnemers zouden 12 maanden behandeling krijgen en DEXA-scan zal binnen 1 maand na voltooiing van de behandeling worden herhaald. Het onderzoek en de daaropvolgende analyses zullen in maart 2021 worden afgerond.

Voor de schatting van de steekproefomvang is de gemiddelde baseline BMD bij GIOP-patiënten op basis van lokale gegevens 0,87 g/cm2 met een standaarddeviatie van 0,085 g/cm2. De verwachte toename van de BMD na 12 maanden behandeling met denosumab is 8% in vergelijking met placebo, terwijl zoledroninezuur geassocieerd is met een toename van de BMD van 6-7% in vergelijking met placebo. De berekende steekproefomvang is 23 patiënten in elke groep, uitgaande van 5% type I-fout en 80% vermogen.

Voor statistische analyse worden beschrijvende statistieken voor demografische en klinische gegevens uitgedrukt als gemiddelde +/- standaarddeviatie als ze normaal verdeeld zijn of als mediaan en bereik anders. Independent Student's t-test wordt gebruikt voor het analyseren van continue variabelen met normale verdeling en Chi-kwadraat-test voor categorische variabelen. Verschillen in BMD tussen de twee groepen worden vergeleken met gepaarde t-test. Na aanpassing van de verstorende factor, zal analyse van de covariantiemethode (algemeen lineair model) worden uitgevoerd. Aangepaste covariabelen omvatten leeftijd, geslacht, BMI, rook- en drinkstatus, duur van de menopauze bij vrouwelijke patiënten, duur van GC en cumulatieve dosering van GC. Voor het beoordelen van risicofactoren geassocieerd met verminderde BMD, worden associaties tussen de continue variabelen en BMD beoordeeld door Pearson's correlatietest. Univariate analyse gevolgd door een meervoudig lineair regressiemodel wordt gebruikt om de onafhankelijke variabelen voor BMD te identificeren. Een P-waarde van < 0,05 wordt als statistisch significant beschouwd. SPSS 25 wordt gebruikt voor statistische analyse.

Deze studie is goedgekeurd door de lokale ethische commissie - Research Ethics Application (Kowloon Central/Kowloon East) en wordt uitgevoerd in volledige overeenstemming met de Verklaring van Helsinki. Schriftelijke toestemming wordt verkregen van alle deelnemers. Ernstige ongewenste voorvallen worden gemeld aan de onderzoeks- en ethische commissie.

Dit is een door een onderzoeker geïnitieerd onderzoek dat niet wordt ondersteund door een farmaceutisch bedrijf. De auteurs hebben geen belangenconflicten te melden.

Uitkomstmaten worden in volgende sessies beschreven.