Trattamento delle miopatie infiammatorie idiopatiche correlate alla ridotta densità minerale ossea con Denosumab o acido zoledronico

Sfondo:

Con i recenti progressi nella diagnosi e nella classificazione delle miopatie infiammatorie idiopatiche (IIM), è previsto un numero crescente di casi di nuova diagnosi di IIM. Questi pazienti sono vulnerabili allo sviluppo dell'osteoporosi indotta da glucocorticoidi (GIOP) a causa della mobilità ridotta correlata al coinvolgimento muscoloscheletrico e alle dosi relativamente elevate di glucocorticoidi (GC) necessarie per il controllo della malattia. La ridotta densità minerale ossea è prevalente tra i pazienti IIM mostrati nel precedente studio locale: l'osteoporosi e l'osteopenia sono state osservate rispettivamente nel 23,7% e nel 47,4% dei pazienti IIM. Il 10% dei pazienti in trattamento a lungo termine con GC subisce una frattura e fino al 30-40% dei pazienti presenta fratture vertebrali radiologiche. Rispetto alla GIOP, il trattamento per i pazienti con osteopenia è affrontato meno bene nelle attuali linee guida per la gestione della GIOP. Il trattamento è di solito indicato nei pazienti con una precedente storia di fratture a bassa energia e alti rischi di fratture determinati dal punteggio FRAX. Tuttavia, gli IIM rimangono un'entità di malattia rara e i pazienti con IIM sono particolarmente a rischio di osteoporosi e delle sue complicanze a causa di una dose relativamente elevata di uso di steroidi e compromissione funzionale della malattia. Pertanto, lo strumento tradizionale di valutazione dei rischi di frattura potrebbe non essere in grado di valutare completamente i rischi di frattura in questo sottogruppo di pazienti.

Denosumab è un anticorpo monoclonale umano contro l'attivatore del recettore del ligando del fattore nucleare kappa-B (RANKL) e il suo uso è associato a un ridotto rischio di fratture vertebrali, non vertebrali e dell'anca nelle donne in post-menopausa. Un recente studio controllato randomizzato ha dimostrato che il denosumab è più efficace del risedronato nel miglioramento della densità minerale ossea nei pazienti con GIOP. Denosumab è stato confermato efficace nei pazienti con GIOP, ma la sua efficacia nei pazienti con osteopenia ad alto rischio non è ben studiata. D'altra parte, l'acido zoledronico è autorizzato per il trattamento della GIOP e gli studi hanno rilevato che l'acido zoledronico migliora la densità minerale ossea a livello della colonna lombare o del collo del femore a 12 mesi di trattamento. Mancano prove attuali che confrontino l'efficacia tra denosumab e acido zoledronico.

In questo studio prospettico, i ricercatori miravano a valutare l'efficacia di denosumab e acido zoledronico nel trattamento dei pazienti con IIM con ridotta densità minerale ossea.

Metodi di studio Questo è uno studio prospettico controllato in aperto. Tutti i pazienti IIM seguiti nell'ospedale di Kwong Wah sono invitati a partecipare a questo studio. I criteri di ammissibilità, inclusione ed esclusione sono descritti in dettaglio nelle sessioni successive. Tutti i pazienti inclusi verranno sottoposti a scansione di assorbimetria a raggi X a doppia energia (DEXA) eseguita al basale. Tutti i partecipanti continueranno l'integrazione di calcio (1000 mg al giorno) e vitamina D (almeno 800 unità internazionali al giorno). I pazienti con osteopenia o osteoporosi in una scansione DEXA al basale saranno randomizzati da blocchi generati dal computer in rapporto 1: 1 a ricevere denosumab (gruppo di trattamento) o acido zoledronico (gruppo controllato). Denosumab viene somministrato a 60 mg per via sottocutanea ogni 6 mesi, seguendo il dosaggio approvato dalla FDA. L'acido zoledronico viene somministrato per via endovenosa a 5 mg all'anno. La scansione DEXA verrà ripetuta dopo 12 mesi di trattamento.

Tutti i partecipanti saranno intervistati ed esaminati al momento del reclutamento e nelle successive visite di follow-up. I pazienti arruolati nello studio parteciperanno alle visite di follow-up almeno ogni 4 mesi con monitoraggio degli eventi avversi associati all'uso di denosumab o acido zoledronico. In caso di eventi avversi gravi, il trattamento verrà interrotto e i pazienti verranno ritirati da questo studio.

Saranno registrati dati demografici tra cui età, sesso, etnia, peso corporeo e altezza, stato della menopausa, parità, storia di fumo e alcol e comorbidità. Verranno inoltre documentate la diagnosi e la classificazione dell'IIM secondo i criteri di Bohan e Peter (14) e la durata della malattia. Saranno registrati i dettagli del regime di trattamento compreso il dosaggio di GC al momento del reclutamento, dosaggio cumulativo di GC, immunosoppressori concomitanti e anamnesi farmacologica. Verrà esaminata la storia personale di precedenti fratture vertebrali o osteoporotiche e necrosi avascolare. Saranno documentate le complicanze correlate agli IIM che includevano malattia polmonare interstiziale, disfagia e malignità e indice di disabilità del questionario di valutazione della salute (HAQ-DI) al basale. I risultati del sangue, inclusi il livello di albumina sierica, la proteina C reattiva (PCR), la velocità di eritrosedimentazione (VES) e la creatina chinasi (CPK) saranno misurati al basale e durante le visite di follow-up.

I risultati della BMD sono registrati in termini di valore assoluto, punteggio T (numero di deviazioni standard sopra o sotto i risultati medi dei giovani adulti) e punteggio Z (numero di deviazioni standard sopra o sotto i risultati medi della popolazione di pari età). Le radiografie della colonna toracica e lombare saranno eseguite all'arruolamento e al completamento dello studio per cercare crolli vertebrali. Il collasso vertebrale è definito come una perdita di almeno il 25% dell'altezza delle vertebre. Saranno documentate fratture e nuovi crolli vertebrali durante il periodo di studio.

L'attività della malattia degli IIM al basale è misurata dalla valutazione globale del medico e del paziente mediante scala analogica visiva, test muscolare manuale 8 (MMT8) e scala analogica visiva per la valutazione dell'attività della malattia della miosite (MYOACT).

La densità minerale ossea della colonna lombare (L1-4), dell'anca e del collo femorale viene misurata mediante scansione DEXA utilizzando il sistema Hologic Discovery DXA (Modello: Discovery W, Hologic, Bedford, USA) Gli intervalli di riferimento per il punteggio T per maschi e femmine sono derivati da un database dell'Università di Hong Kong, utilizzando dati di Hong Kong maschi e femmine abbinati. I tecnici responsabili della lettura delle immagini DEXA sono accecati dai dettagli dello studio.

I pazienti sono invitati a partecipare a questo studio da agosto giugno 2019 a dicembre 2019. La scansione DEXA al basale e la randomizzazione verranno eseguite entro 1 mese dall'arruolamento nello studio. I partecipanti riceveranno 12 mesi di trattamento e la scansione DEXA verrà ripetuta entro 1 mese dal completamento del trattamento. Lo studio e le successive analisi saranno completate entro marzo 2021.

Per la stima della dimensione del campione, la densità minerale ossea basale media nei pazienti con GIOP dai dati locali è di 0,87 g/cm2 con una deviazione standard di 0,085 g/cm2. L'aumento atteso della densità minerale ossea dopo 12 mesi di trattamento con denosumab è dell'8% rispetto al placebo, mentre l'acido zoledronico è associato a un aumento della densità minerale ossea del 6-7% rispetto al placebo. La dimensione del campione calcolata è di 23 pazienti in ciascun gruppo assumendo il 5% di errore di tipo I e l'80% di potenza.

Per l'analisi statistica, le statistiche descrittive per i dati demografici e clinici sono espresse come media +/- deviazione standard se sono distribuite normalmente o come mediana e intervallo altrimenti. Il test t di Student indipendente viene utilizzato per analizzare le variabili continue con distribuzione normale e il test del chi-quadrato per le variabili categoriche. Le differenze di densità minerale ossea tra i due gruppi vengono confrontate con il t-test accoppiato. Dopo l'aggiustamento del fattore di confondimento, verrà eseguita l'analisi del metodo di covarianza (modello lineare generale). Le covariate aggiustate includono età, sesso, indice di massa corporea, abitudine al fumo e all'alcol, durata della menopausa nelle pazienti di sesso femminile, durata del GC e dosaggio cumulativo di GC. Per valutare i fattori di rischio associati alla riduzione della densità minerale ossea, le associazioni tra le variabili continue e la densità minerale ossea vengono valutate mediante il test di correlazione di Pearson. L'analisi univariata seguita da un modello di regressione lineare multipla viene utilizzata per identificare le variabili indipendenti per la BMD. Un valore P <0,05 è considerato statisticamente significativo. SPSS 25 sarà utilizzato per l'analisi statistica.

Questo studio è approvato dal comitato etico locale - Research Ethics Application (Kowloon Central/Kowloon East) ed è condotto in piena conformità con la Dichiarazione di Helsinki. Il consenso scritto è ottenuto da tutti i partecipanti. Gli eventi avversi gravi saranno segnalati al comitato di ricerca ed etica.

Questo è uno studio avviato da un investigatore non supportato da alcuna azienda farmaceutica. Gli autori non hanno conflitti di interesse da dichiarare.

Le misure dei risultati saranno descritte nelle sessioni successive.