Behandlung von idiopathischen entzündlichen Myopathien im Zusammenhang mit reduzierter Knochenmineraldichte mit Denosumab oder Zoledronsäure

Hintergrund:

Mit den jüngsten Fortschritten bei der Diagnose und Klassifizierung von idiopathischen entzündlichen Myopathien (IIM) wird eine steigende Zahl neu diagnostizierter Fälle von IIM erwartet. Diese Patienten sind anfällig für die Entwicklung einer Glucocorticoid-induzierten Osteoporose (GIOP) aufgrund der eingeschränkten Mobilität im Zusammenhang mit der Beteiligung des Bewegungsapparates und der relativ hohen Dosen von Glucocorticoid (GC), die zur Krankheitskontrolle erforderlich sind. Eine verringerte Knochenmineraldichte ist bei IIM-Patienten weit verbreitet, wie in der vorherigen lokalen Studie gezeigt wurde: Osteoporose und Osteopenie werden bei 23,7 % bzw. 47,4 % der IIM-Patienten beobachtet. 10 % der Patienten unter Langzeit-GC-Behandlung erleiden eine Fraktur, und bei bis zu 30-40 % der Patienten werden radiologisch Wirbelfrakturen festgestellt. Im Vergleich zu GIOP wird die Behandlung von Patienten mit Osteopenie in den aktuellen Leitlinien für das Management von GIOP weniger gut behandelt. Die Behandlung ist in der Regel bei Patienten indiziert, bei denen in der Vorgeschichte bereits Niedrigenergiefrakturen aufgetreten sind und die durch den FRAX-Score ein hohes Frakturrisiko aufweisen. IIMs bleiben jedoch eine seltene Krankheitsentität, und IIMs-Patienten sind aufgrund einer relativ hohen Steroiddosis und einer funktionellen Beeinträchtigung durch die Krankheit einem besonders hohen Risiko für Osteoporose und deren Komplikationen ausgesetzt. Daher ist das herkömmliche Instrument zur Bewertung des Frakturrisikos möglicherweise nicht in der Lage, das Frakturrisiko in dieser Untergruppe von Patienten vollständig zu bewerten.

Denosumab ist ein humaner monoklonaler Antikörper gegen den Rezeptoraktivator des Nuklearfaktor-Kappa-B-Liganden (RANKL), und seine Anwendung ist mit einem verringerten Risiko für vertebrale, nicht-vertebrale und Hüftfrakturen bei postmenopausalen Frauen verbunden. Eine kürzlich durchgeführte randomisierte kontrollierte Studie hat gezeigt, dass Denosumab bei der Verbesserung der BMD bei GIOP-Patienten wirksamer ist als Risedronat. Die Wirksamkeit von Denosumab bei GIOP-Patienten wurde bestätigt, aber seine Wirksamkeit bei Hochrisiko-Osteopenie-Patienten ist nicht gut untersucht. Andererseits ist Zoledronsäure für die Behandlung von GIOP zugelassen und Studien haben gezeigt, dass Zoledronsäure die Knochenmineraldichte an der Lendenwirbelsäule oder am Schenkelhals nach 12-monatiger Behandlung verbessert. Es fehlen aktuelle Belege zum Vergleich der Wirksamkeit von Denosumab und Zoledronsäure.

In dieser prospektiven Studie wollten die Prüfärzte die Wirksamkeit von Denosumab und Zoledronsäure bei der Behandlung von IIMs-Patienten mit reduzierter Knochenmineraldichte bewerten.

Studienmethoden Dies ist eine prospektive, offene, kontrollierte Studie. Alle IIMs-Patienten, die im Kwong Wah Hospital nachuntersucht werden, sind eingeladen, an dieser Studie teilzunehmen. Eignungs-, Einschluss- und Ausschlusskriterien werden in den nachfolgenden Sitzungen ausführlich beschrieben. Bei allen eingeschlossenen Patienten wird zu Studienbeginn ein Dual-Energy-Röntgen-Absorptiometrie-Scan (DEXA) durchgeführt. Alle Teilnehmer werden weiterhin Kalzium (1000 mg täglich) und Vitamin D (mindestens 800 internationale Einheiten täglich) einnehmen. Patienten mit Osteopenie oder Osteoporose in einem Basis-DEXA-Scan werden durch computergenerierte Blöcke im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhalten Denosumab (Behandlungsgruppe) oder Zoledronsäure (kontrollierte Gruppe). Denosumab wird alle 6 Monate in einer Dosis von 60 mg subkutan verabreicht, entsprechend der von der FDA zugelassenen Dosierung. Zoledronsäure wird jährlich mit 5 mg intravenös verabreicht. Der DEXA-Scan wird nach 12 Behandlungsmonaten wiederholt.

Alle Teilnehmer werden zum Zeitpunkt der Rekrutierung und bei späteren Folgebesuchen befragt und untersucht. Patienten, die in die Studie aufgenommen werden, werden mindestens alle 4 Monate an Nachsorgeuntersuchungen teilnehmen, um Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Anwendung von Denosumab oder Zoledronsäure zu überwachen. Im Falle schwerer unerwünschter Ereignisse wird die Behandlung beendet und die Patienten werden aus dieser Studie ausgeschlossen.

Demografische Daten wie Alter, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit, Körpergewicht und -größe, Menopausenstatus, Parität, Rauch- und Trinkgewohnheiten sowie Komorbiditäten werden aufgezeichnet. Diagnose und Klassifikation der IIM nach Bohan-Peter-Kriterien (14) und Dauer der Erkrankung werden ebenfalls dokumentiert. Einzelheiten des Behandlungsschemas, einschließlich der Dosierung von GCs zum Zeitpunkt der Rekrutierung, der kumulativen Dosierung von GCs, begleitender Immunsuppressiva und der Medikationshistorie, werden aufgezeichnet. Die persönliche Vorgeschichte früherer Wirbel- oder Osteoporosefrakturen und avaskulärer Nekrosen wird untersucht. Komplikationen im Zusammenhang mit IIMs, zu denen interstitielle Lungenerkrankungen, Dysphagie und Malignität sowie der Behinderungsindex (HAQ-DI) des Gesundheitsbewertungsfragebogens zu Studienbeginn gehörten, werden dokumentiert. Blutergebnisse einschließlich Serumalbuminspiegel, C-reaktives Protein (CRP), Erythrozytensedimentationsrate (ESR) und Kreatinkinase (CPK) werden zu Studienbeginn und bei Nachsorgeuntersuchungen gemessen.

BMD-Ergebnisse werden als Absolutwert, T-Wert (Anzahl der Standardabweichungen über oder unter den Mittelwerten junger Erwachsener) und Z-Wert (Anzahl der Standardabweichungen über oder unter den Mittelwerten der altersangepassten Population) aufgezeichnet. Röntgenaufnahmen der Brust- und Lendenwirbelsäule werden bei der Einschreibung und bei Abschluss der Studie angefertigt, um nach Wirbelkollaps zu suchen. Ein Wirbelkollaps ist definiert als ein Verlust von mindestens 25 % der Wirbelhöhe. Frakturen und erneute Wirbelkörpereinbrüche während des Studienzeitraums werden dokumentiert.

Die IIM-Krankheitsaktivität zu Studienbeginn wird anhand der globalen Beurteilung durch Arzt und Patient mittels visueller Analogskala, manuellem Muskeltest 8 (MMT8) und Myositis Disease Activity Assessment Visual Analogue Scale (MYOACT) gemessen.

BMD an der Lendenwirbelsäule (L1-4), Hüfte und Oberschenkelhals werden durch DEXA-Scan unter Verwendung des Hologic Discovery DXA-Systems (Modell: Discovery W, Hologic, Bedford, USA) gemessen. Die Referenzbereiche für den T-Score für Männer und Frauen werden abgeleitet aus einer Datenbank der University of Hong Kong unter Verwendung abgeglichener männlicher und weiblicher Daten aus Hongkong. Die Techniker, die für das Lesen von DEXA-Bildern verantwortlich sind, sind für die Einzelheiten der Studie blind.

Patienten sind eingeladen, an dieser Studie von August Juni 2019 bis Dezember 2019 teilzunehmen. Der Baseline-DEXA-Scan und die Randomisierung werden innerhalb von 1 Monat nach Studienaufnahme durchgeführt. Die Teilnehmer würden 12 Monate lang behandelt und der DEXA-Scan wird innerhalb von 1 Monat nach Abschluss der Behandlung wiederholt. Die Studie und nachfolgende Analysen werden bis März 2021 abgeschlossen sein.

Für die Schätzung der Stichprobengröße beträgt die mittlere Ausgangs-BMD bei GIOP-Patienten aus lokalen Daten 0,87 g/cm2 mit einer Standardabweichung von 0,085 g/cm2. Der erwartete Anstieg der BMD nach 12 Monaten Behandlung mit Denosumab beträgt 8 % im Vergleich zu Placebo, während Zoledronsäure mit einem Anstieg der BMD um 6-7 % im Vergleich zu Placebo verbunden ist. Die berechnete Stichprobengröße beträgt 23 Patienten in jeder Gruppe unter Annahme von 5 % Typ-I-Fehler und 80 % Trennschärfe.

Für die statistische Analyse werden deskriptive Statistiken für demografische und klinische Daten als Mittelwert +/- Standardabweichung ausgedrückt, wenn sie normalverteilt sind, oder andernfalls als Median und Bereich. Der t-Test des unabhängigen Schülers wird zur Analyse kontinuierlicher Variablen mit Normalverteilung und der Chi-Quadrat-Test für kategoriale Variablen verwendet. Unterschiede in der BMD zwischen den beiden Gruppen werden mit dem gepaarten t-Test verglichen. Nach Anpassung des Störfaktors wird eine Analyse der Kovarianzmethode (allgemeines lineares Modell) durchgeführt. Die angepassten Kovariablen umfassen Alter, Geschlecht, BMI, Raucher- und Trinkstatus, Dauer der Menopause bei Patientinnen, Dauer von GC und kumulative Dosierung von GC. Zur Bewertung von Risikofaktoren, die mit einer reduzierten BMD verbunden sind, werden Assoziationen zwischen den kontinuierlichen Variablen und der BMD durch den Korrelationstest nach Pearson bewertet. Eine univariate Analyse gefolgt von einem multiplen linearen Regressionsmodell wird verwendet, um die unabhängigen Variablen für die BMD zu identifizieren. Ein p-Wert von < 0,05 gilt als statistisch signifikant. SPSS 25 wird für die statistische Analyse verwendet.

Diese Studie wurde von der lokalen Ethikkommission genehmigt – Research Ethics Application (Kowloon Central/Kowloon East) und wird in voller Übereinstimmung mit der Deklaration von Helsinki durchgeführt. Von allen Teilnehmern wird eine schriftliche Zustimmung eingeholt. Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse werden der Forschungs- und Ethikkommission gemeldet.

Dies ist eine von Prüfärzten initiierte Studie, die von keinem pharmazeutischen Unternehmen unterstützt wird. Die Autoren haben keine Interessenkonflikte zu erklären.

Ergebnismessungen werden in nachfolgenden Sitzungen beschrieben.