Лечение идиопатических воспалительных миопатий, связанных со сниженной минеральной плотностью костей, с помощью деносумаба или золедроновой кислоты

Фон:

С недавними достижениями в диагностике и классификации идиопатических воспалительных миопатий (ИВМ) ожидается увеличение числа впервые диагностированных случаев ИВМ. Эти пациенты подвержены развитию глюкокортикоид-индуцированного остеопороза (ГИОП) из-за нарушения подвижности, связанного с поражением опорно-двигательного аппарата, и относительно высоких доз глюкокортикоидов (ГК), необходимых для контроля заболевания. Сниженная минеральная плотность костной ткани преобладает среди пациентов с ИИМ, показанных в предыдущем локальном исследовании: остеопороз и остеопения наблюдаются у 23,7% и 47,4% пациентов с ИИМ соответственно. У 10% пациентов, получающих длительную терапию ГК, выявляются переломы, а у 30-40% пациентов выявляются рентгенологические переломы позвонков. По сравнению с GIOP, лечение пациентов с остеопенией хуже рассматривается в текущих рекомендациях по лечению GIOP. Лечение обычно показано пациентам с предшествующим низкоэнергетическим переломом в анамнезе и высоким риском перелома, определяемым по шкале FRAX. Тем не менее, ИВМ остаются редким заболеванием, и пациенты с ИВМ подвергаются особенно высокому риску развития остеопороза и его осложнений из-за относительно высокой дозы использования стероидов и функциональных нарушений в результате заболевания. Таким образом, традиционный инструмент оценки риска переломов может быть не в состоянии полностью оценить риск переломов в этой подгруппе пациентов.

Деносумаб представляет собой человеческое моноклональное антитело против активатора рецептора лиганда ядерного фактора каппа-В (RANKL), и его применение связано со снижением риска вертебральных, невертебральных переломов и переломов бедра у женщин в постменопаузе. Недавнее рандомизированное контролируемое исследование показало, что деносумаб более эффективен, чем ризедронат, в улучшении МПК у пациентов с GIOP. Было подтверждено, что деносумаб эффективен у пациентов с GIOP, но его эффективность у пациентов с остеопенией высокого риска недостаточно изучена. С другой стороны, золедроновая кислота лицензирована для лечения GIOP, и испытания показали, что золедроновая кислота улучшает минеральную плотность костей в поясничном отделе позвоночника или шейке бедра через 12 месяцев лечения. Текущие данные, сравнивающие эффективность деносумаба и золедроновой кислоты, отсутствуют.

В этом проспективном исследовании исследователи стремились оценить эффективность деносумаба и золедроновой кислоты в лечении пациентов с ИИМ со сниженной минеральной плотностью кости.

Методы исследования Это проспективное открытое контролируемое исследование. Все пациенты с ИВМ, наблюдаемые в больнице Квонг Ва, приглашаются к участию в этом исследовании. Критерии приемлемости, включения и исключения подробно описаны в последующих сессиях. Все включенные пациенты будут проходить двухэнергетическую рентгеновскую абсорбциометрию (DEXA) на исходном уровне. Все участники продолжат прием кальция (1000 мг в день) и витамина D (не менее 800 международных единиц в день). Пациенты с остеопенией или остеопорозом при исходном DEXA-сканировании будут рандомизированы с помощью компьютерных блоков в соотношении 1:1 на получающих деносумаб (группа лечения) или золедроновую кислоту (контрольная группа). Деносумаб вводят по 60 мг подкожно каждые 6 месяцев в соответствии с дозировкой, одобренной FDA. Золедроновую кислоту вводят внутривенно по 5 мг в год. Сканирование DEXA будет повторено через 12 месяцев лечения.

Все участники будут опрошены и обследованы во время набора и во время последующих визитов. Пациенты, включенные в исследование, будут посещать последующие визиты не реже одного раза в 4 месяца с мониторингом нежелательных явлений, связанных с применением деносумаба или золедроновой кислоты. В случае серьезных нежелательных явлений лечение будет прекращено, и пациенты будут исключены из этого исследования.

Будут зарегистрированы демографические данные, включая возраст, пол, этническую принадлежность, массу тела и рост, статус менопаузы, паритет, историю курения и употребления алкоголя, а также сопутствующие заболевания. Диагноз и классификация IIM в соответствии с критериями Bohan и Peter (14) и продолжительность заболевания также будут задокументированы. Подробная информация о режиме лечения, включая дозировку ГК во время набора, кумулятивную дозу ГК, сопутствующие иммунодепрессанты и историю приема лекарств, будут записаны. Личный анамнез предшествующих переломов позвонков или остеопороза и аваскулярного некроза будет проверен. Осложнения, связанные с IIM, которые включали интерстициальное заболевание легких, дисфагию и злокачественные новообразования, а также индекс нетрудоспособности опросника оценки состояния здоровья (HAQ-DI) на исходном уровне, будут документированы. Результаты анализа крови, включая уровень сывороточного альбумина, С-реактивный белок (СРБ), скорость оседания эритроцитов (СОЭ) и уровень креатинкиназы (КФК), будут измеряться на исходном уровне и во время последующих посещений.

Результаты BMD записываются в терминах абсолютного значения, T-показателя (количество стандартных отклонений выше или ниже средних результатов для молодых людей) и Z-показателя (количество стандартных отклонений выше или ниже средних результатов для соответствующего возраста населения). Рентгенограммы грудного и поясничного отделов позвоночника будут выполняться при зачислении и по завершении исследования для выявления коллапсов позвонков. Коллапс позвоночника определяется как потеря не менее 25% высоты позвонков. Переломы и новый коллапс позвонков в течение периода исследования будут задокументированы.

Активность заболевания IIMs на исходном уровне измеряется с помощью общей оценки врача и пациента с помощью визуальной аналоговой шкалы, мануального мышечного тестирования 8 (MMT8) и визуальной аналоговой шкалы оценки активности заболевания миозитом (MYOACT).

МПК в поясничном отделе позвоночника (L1-4), бедре и шейке бедренной кости измеряется с помощью DEXA-сканирования с использованием системы Hologic Discovery DXA (модель: Discovery W, Hologic, Бедфорд, США). из базы данных Гонконгского университета с использованием сопоставленных данных о мужчинах и женщинах Гонконга. Технические специалисты, ответственные за считывание изображений DEXA, не знают деталей исследования.

Пациентам предлагается присоединиться к этому исследованию с августа по декабрь 2019 года. Базовое сканирование DEXA и рандомизация будут выполнены в течение 1 месяца после включения в исследование. Участники получат 12 месяцев лечения, и сканирование DEXA будет повторено в течение 1 месяца после завершения лечения. Исследование и последующие анализы будут завершены к марту 2021 года.

Для оценки размера выборки средняя исходная МПК у пациентов с GIOP по местным данным составляет 0,87 г/см2 со стандартным отклонением 0,085 г/см2. Ожидаемое увеличение МПК после 12 месяцев лечения деносумабом составляет 8% по сравнению с плацебо, тогда как золедроновая кислота связана с увеличением МПК на 6-7% по сравнению с плацебо. Рассчитанный размер выборки составляет 23 пациента в каждой группе, предполагая 5% ошибки типа I и 80% мощности.

Для статистического анализа описательная статистика для демографических и клинических данных выражается как среднее +/- стандартное отклонение, если они нормально распределены, или как медиана и диапазон в противном случае. Независимый критерий Стьюдента используется для анализа непрерывных переменных с нормальным распределением и критерия хи-квадрат для категориальных переменных. Различия в BMD между двумя группами сравнивают с парным t-критерием. После корректировки вмешивающегося фактора будет выполнен анализ методом ковариации (общая линейная модель). Скорректированные ковариаты включают возраст, пол, ИМТ, статус курения и употребления алкоголя, продолжительность менопаузы у пациенток, продолжительность приема ГК и кумулятивную дозу ГК. Для оценки факторов риска, связанных со снижением МПК, взаимосвязь между непрерывными переменными и МПК оценивают с помощью корреляционного теста Пирсона. Однофакторный анализ с последующей моделью множественной линейной регрессии используется для определения независимых переменных для МПК. Значение P <0,05 считается статистически значимым. SPSS 25 будет использоваться для статистического анализа.

Это исследование одобрено местным этическим комитетом — Приложением по этике исследований (Центральный Коулун/Восточный Коулун) и проводится в полном соответствии с Хельсинкской декларацией. Письменное согласие получено от всех участников. О серьезных нежелательных явлениях будет сообщено комитету по исследованиям и этике.

Это исследование, инициированное исследователем, не поддерживаемое какой-либо фармацевтической компанией. У авторов нет конфликта интересов, о котором следует заявить.

Показатели результатов будут описаны на последующих занятиях.