Behandling af idiopatiske inflammatoriske myopatier relateret til reduceret knoglemineraltæthed med denosumab eller zoledronsyre

Baggrund:

Med de seneste fremskridt inden for diagnoser og klassificering af idiopatiske inflammatoriske myopatier (IIM), forventes et stigende antal nydiagnosticerede tilfælde af IIM. Disse patienter er sårbare over for udviklingen af ​​glukokortikoid-induceret osteoporose (GIOP) på grund af nedsat mobilitet relateret til muskuloskeletal involvering og de relativt høje doser af glukokortikoid (GC), der kræves til sygdomskontrol. Nedsat knoglemineraltæthed er udbredt blandt IIM-patienter vist i den tidligere lokale undersøgelse: osteoporose og osteopeni ses hos henholdsvis 23,7 % og 47,4 % af IIM-patienterne. 10 % af patienterne i langvarig GC-behandling får et brud, og op til 30-40 % af patienterne viser sig at have radiologiske vertebrale frakturer. Sammenlignet med GIOP er behandlingen af ​​patienter med osteopeni mindre godt behandlet i de nuværende retningslinjer for behandling af GIOP. Behandling er sædvanligvis indiceret til patienter med en tidligere historie med lavenergifraktur og høj frakturrisiko bestemt af FRAX-score. Imidlertid forbliver IIM'er en sjælden sygdomsenhed, og IIM'er-patienter har særlig høj risiko for osteoporose og dens komplikationer på grund af en relativt høj dosis af steroidbrug og funktionsnedsættelse fra sygdommen. Derfor er det traditionelle værktøj til vurdering af frakturrisici muligvis ikke i stand til fuldt ud at vurdere frakturrisiciene i denne undergruppe af patienter.

Denosumab er et humant monoklonalt antistof mod receptoraktivator af nuklear faktor kappa-B-ligand (RANKL), og dets anvendelse er forbundet med en reduceret risiko for vertebral, non-vertebral og hoftefraktur hos postmenopausale kvinder. Et nyligt randomiseret kontrolleret forsøg har vist, at denosumab er mere effektivt end risedronat til forbedring af BMD hos GIOP-patienter. Denosumab er blevet bekræftet effektivt hos GIOP-patienter, men dets virkning hos højrisiko-osteopenipatienter er ikke velundersøgt. På den anden side er zoledronsyre godkendt til behandling af GIOP, og forsøg har fundet, at zoledronsyre forbedrer knoglemineraltætheden ved lændehvirvelsøjlen eller lårbenshalsen efter 12 måneders behandling. Aktuel evidens for sammenligning af effektiviteten mellem denosumab og zoledronsyre mangler.

I denne prospektive undersøgelse havde efterforskerne til formål at vurdere effektiviteten af ​​denosumab og zoledronsyre i behandlingen af ​​IIMs-patienter med reduceret knoglemineraltæthed.

Undersøgelsesmetoder Dette er et prospektivt åbent kontrolleret forsøg. Alle IIM-patienter, der følges op på Kwong Wah Hospital, inviteres til at deltage i denne undersøgelse. Berettigelses-, inklusions- og eksklusionskriterier er beskrevet i detaljer i efterfølgende sessioner. Alle inkluderede patienter vil få udført dobbelt-energi røntgenabsorptiometri (DEXA) scanning ved baseline. Alle deltagere vil fortsætte med tilskud af calcium (1000 mg dagligt) og D-vitamin (mindst 800 internationale enheder dagligt). Patienter med osteopeni eller osteoporose i en baseline DEXA-scanning vil blive randomiseret ved computergenererede blokke i forholdet 1:1 til at modtage denosumab (behandlingsgruppe) eller zoledronsyre (kontrolleret gruppe). Denosumab gives 60 mg subkutant hver 6. måned efter den FDA godkendte dosering. Zoledronsyre administreres intravenøst ​​med 5 mg årligt. DEXA-scanning vil blive gentaget efter 12 måneders behandling.

Alle deltagere vil blive interviewet og undersøgt ved rekruttering og ved efterfølgende opfølgningsbesøg. Patienter, der er inkluderet i undersøgelsen, vil deltage i opfølgningsbesøg mindst hver 4. måned med overvågning af bivirkninger forbundet med brug af denosumab eller zoledronsyre. I tilfælde af alvorlige bivirkninger, vil behandlingen blive afsluttet, og patienter vil blive trukket tilbage fra denne undersøgelse.

Demografiske data, herunder alder, køn, etnicitet, kropsvægt og højde, menopausal status, paritet, ryge- og drikkehistorie og komorbiditeter vil blive registreret. Diagnose og klassificering af IIM efter Bohan og Peter kriterier (14) og sygdommens varighed vil også blive dokumenteret. Detaljer om behandlingsregime, herunder dosering af GC'er på rekrutteringstidspunktet, kumulativ GC's dosering, samtidige immunsuppressiva og medicinhistorie vil blive registreret. Personlig historie med tidligere vertebral eller osteoporotisk fraktur og avaskulær nekrose vil blive screenet. Komplikationer relateret til IIM'er, som omfattede interstitiel lungesygdom, dysfagi og malignitet og Health assessment spørgeskema handicapindeks (HAQ-DI) ved baseline vil blive dokumenteret. Blodresultater inklusive serumalbuminniveau, C-reaktivt protein (CRP), erythrocytsedimentationshastighed (ESR) og kreatinkinase (CPK) vil blive målt ved baseline og ved opfølgningsbesøg.

BMD-resultater registreres i form af absolut værdi, T-score (Antal standardafvigelser over eller under middelresultater for unge voksne) og Z-score (Antal standardafvigelser over eller under middelresultater for den aldersmatchede population). Røntgenbilleder af thorax- og lændehvirvelsøjlen vil blive udført ved indskrivning og ved afslutningen af ​​undersøgelsen for at se efter vertebrale kollaps. Ryghvirvelkollaps er defineret som et tab på mindst 25 % af ryghvirvlernes højde. Frakturer og nyt vertebralt kollaps i studieperioden vil blive dokumenteret.

IIMs sygdomsaktivitet ved baseline måles ved lægens og patientens globale vurdering ved visuel analog skala, manuel muskeltest 8 (MMT8) og Myositis Disease Activity Assessment Visual Analogue Scale (MYOACT).

BMD ved lændehvirvelsøjlen (L1-4), hofte og lårbenshals måles ved DEXA-scanning ved hjælp af Hologic Discovery DXA-system (model: Discovery W, Hologic, Bedford, USA) Referenceintervallerne for T-score for mænd og kvinder er udledt fra en database fra University of Hong Kong, ved hjælp af matchede Hong Kong mandlige og kvindelige data. De teknikere, der er ansvarlige for at læse DEXA-billeder, er blinde for detaljerne i undersøgelsen.

Patienter inviteres til at deltage i denne undersøgelse fra august juni 2019 til december 2019. Baseline DEXA-scanning og randomisering vil blive udført inden for 1 måned efter tilmelding til studiet. Deltagerne vil modtage 12 måneders behandling, og DEXA-scanningen vil blive gentaget inden for 1 måned efter endt behandling. Undersøgelsen og de efterfølgende analyser vil være afsluttet i marts 2021.

Til estimering af prøvestørrelse er den gennemsnitlige baseline BMD hos GIOP-patienter ud fra lokale data 0,87 g/cm2 med en standardafvigelse på 0,085 g/cm2. Den forventede stigning i BMD efter 12 måneders behandling med denosumab er 8 % sammenlignet med placebo, hvorimod zoledronsyre er forbundet med en stigning på 6-7 % i BMD sammenlignet med placebo. Den beregnede prøvestørrelse er 23 patienter i hver gruppe under antagelse af 5 % type I fejl og 80 % effekt.

Til statistisk analyse er beskrivende statistik for demografiske og kliniske data udtrykt som middel +/- standardafvigelse, hvis de er normalfordelt eller som median og interval ellers. Independent Students t-test bruges til at analysere kontinuerte variable med normalfordeling og Chi-square test for kategoriske variable. Forskelle i BMD mellem de to grupper sammenlignes med parret t-test. Efter justering af confounding faktor vil der blive lavet analyse af kovariansmetode (generel lineær model). Kovariater justeret inkluderer alder, køn, BMI, ryge- og drikkestatus, varigheden af ​​overgangsalderen hos kvindelige patienter, varigheden af ​​GC og kumulativ dosis af GC. Til vurdering af risikofaktorer forbundet med reduceret BMD vurderes sammenhænge mellem de kontinuerlige variable og BMD ved Pearsons korrelationstest. Univariat analyse efterfulgt af multipel lineær regressionsmodel bruges til at identificere de uafhængige variabler for BMD. En P-værdi på < 0,05 anses for at være statistisk signifikant. SPSS 25 vil blive brugt til statistisk analyse.

Denne undersøgelse er godkendt af den lokale etiske komité - Research Ethics Application (Kowloon Central/Kowloon East) og udføres i fuld overensstemmelse med Helsinki-erklæringen. Der indhentes skriftligt samtykke fra alle deltagere. Alvorlige bivirkninger vil blive rapporteret til forsknings- og etikudvalget.

Dette er en investigator-initieret undersøgelse, der ikke understøttes af nogen farmaceutisk virksomhed. Forfatterne har ingen interessekonflikter at erklære.

Resultatmål vil blive beskrevet i efterfølgende sessioner.