用狄诺塞麦或唑来膦酸治疗与骨矿物质密度降低相关的特发性炎症性肌病

背景：

随着特发性炎症性肌病 (IIM) 诊断和分类的最新进展，预计新诊断的 IIM 病例会越来越多。 由于与肌肉骨骼受累相关的活动能力受损以及疾病控制所需的相对高剂量的糖皮质激素 (GC)，这些患者很容易患上糖皮质激素诱导的骨质疏松症 (GIOP)。 先前本地研究显示，骨密度降低在 IIM 患者中普遍存在：骨质疏松症和骨质减少分别见于 23.7% 和 47.4% 的 IIM 患者。 接受长期 GC 治疗的患者中有 10% 会发生骨折，并且发现高达 30-40% 的患者患有放射学椎骨骨折。 与 GIOP 相比，骨质减少患者的治疗在当前 GIOP 管理指南中没有得到很好的解决。 治疗通常适用于既往有低能量骨折病史和由 FRAX 评分确定的高骨折风险的患者。 然而，IIM 仍然是一种罕见的疾病实体，并且由于相对高剂量的类固醇使用和该疾病引起的功能障碍，IIM 患者患骨质疏松症及其并发症的风险特别高。 因此，传统的骨折风险评估工具可能无法全面评估该亚组患者的骨折风险。

Denosumab 是一种针对核因子 kappa-B 配体 (RANKL) 受体激活剂的人单克隆抗体，其使用与绝经后妇女椎骨、非椎骨和髋部骨折风险降低有关。 最近的一项随机对照试验表明，狄诺塞麦在改善 GIOP 患者的 BMD 方面比利塞膦酸盐更有效。 狄诺塞麦已被证实对 GIOP 患者有效，但其对高危骨质减少患者的疗效尚未得到充分研究。 另一方面，唑来膦酸已获准用于治疗 GIOP，试验发现唑来膦酸在治疗 12 个月时可改善腰椎或股骨颈的骨矿物质密度。 目前缺乏比较狄诺塞麦和唑来膦酸疗效的证据。

在这项前瞻性研究中，研究人员旨在评估狄诺塞麦和唑来膦酸治疗骨密度降低的 IIM 患者的疗效。

研究方法 这是一项前瞻性开放标签对照试验。 所有在广华医院接受随访的 IIMs 患者均受邀参与本研究。 资格、纳入和排除标准将在后续会议中详细描述。 所有纳入的患者都将在基线时进行双能 X 射线吸收测定 (DEXA) 扫描。 所有参与者将继续补充钙（每天 1000 毫克）和维生素 D 补充剂（每天至少 800 国际单位）。 在基线 DEXA 扫描中患有骨质减少或骨质疏松症的患者将通过计算机生成的块以 1:1 的比例随机分配到接受狄诺塞麦（治疗组）或唑来膦酸（对照组）。 按照 FDA 批准的剂量，狄诺塞麦每 6 个月皮下注射 60 毫克。 唑来膦酸以每年 5 毫克的剂量静脉内给药。 治疗 12 个月后将重复进行 DEXA 扫描。

所有参与者将在招募时和随后的后续访问中接受采访和检查。 参与研究的患者将至少每 4 个月进行一次随访，并监测与地诺单抗或唑来膦酸使用相关的不良事件。 如果出现严重的不良事件，将终止治疗，患者将退出本研究。

将记录人口统计数据，包括年龄、性别、种族、体重和身高、绝经状态、胎次、吸烟和饮酒史以及合并症。 根据 Bohan 和 Peter 标准 (14) 的 IIM 诊断和分类以及疾病的持续时间也将被记录。 将记录治疗方案的详细信息，包括招募时的 GC 剂量、累积 GC 剂量、伴随的免疫抑制剂和用药史。 将筛查既往椎骨或骨质疏松性骨折和缺血性坏死的个人病史。 将记录与 IIM 相关的并发症，包括间质性肺病、吞咽困难和恶性肿瘤以及基线时的健康评估问卷残疾指数 (HAQ-DI)。 将在基线和随访时测量血液结果，包括血清白蛋白水平、C 反应蛋白（CRP）、红细胞沉降率（ESR）和肌酸激酶（CPK）。

BMD 结果以绝对值、T 分数（高于或低于年轻人平均结果的标准差数）和 Z 分数（高于或低于年龄匹配人群平均结果的标准差数）记录。 将在入组时和研究完成时对胸椎和腰椎进行 X 光检查，以寻找脊椎塌陷。 椎骨塌陷定义为椎骨高度损失至少 25%。 将记录研究期间的骨折和新的椎骨塌陷。

基线时的 IIM 疾病活动由医生和患者的整体评估通过视觉模拟量表、手动肌肉测试 8 (MMT8) 和肌炎疾病活动评估视觉模拟量表 (MYOACT) 进行测量。

使用 Hologic Discovery DXA 系统（型号：Discovery W, Hologic, Bedford, USA）通过 DEXA 扫描测量腰椎 (L1-4)、臀部和股骨颈的 BMD 得出男性和女性的 T 分数参考范围来自香港大学的数据库，使用匹配的香港男性和女性数据。 负责读取 DEXA 图像的技术人员对研究的细节不知情。

邀请患者于 2019 年 6 月至 2019 年 12 月期间参加本研究。 基线 DEXA 扫描和随机化将在研究登记后 1 个月内进行。 参与者将接受 12 个月的治疗，DEXA 扫描将在治疗完成后的 1 个月内重复进行。 该研究和后续分析将于 2021 年 3 月完成。

对于样本量的估计，根据当地数据，GIOP 患者的平均基线 BMD 为 0.87 g/cm2，标准差为 0.085 g/cm2。 与安慰剂相比，地诺单抗治疗 12 个月后 BMD 的预期增加为 8%，而与安慰剂相比，唑来膦酸与 BMD 增加 6-7% 相关。 假设 5% I 类错误和 80% 功效，计算的样本量为每组 23 名患者。

对于统计分析，人口统计和临床数据的描述性统计如果呈正态分布则表示为平均值 +/- 标准差，否则表示为中位数和范围。 Independent Student's t 检验用于分析具有正态分布的连续变量，卡方检验用于分类变量。 两组之间 BMD 的差异用配对 t 检验进行比较。 调整混杂因素后，采用协方差法（一般线性模型）进行分析。 调整后的协变量包括年龄、性别、BMI、吸烟和饮酒状况、女性患者的绝经持续时间、GC 的持续时间和 GC 的累积剂量。 为了评估与 BMD 降低相关的风险因素，连续变量与 BMD 之间的关联通过 Pearson 相关性检验进行评估。 采用单变量分析和多元线性回归模型来确定 BMD 的自变量。 P 值 < 0.05 被认为具有统计学意义。 SPSS 25 将用于统计分析。

本研究经当地伦理委员会-研究伦理申请（九龙中/九龙东）批准，并完全按照赫尔辛基宣言进行。 获得所有参与者的书面同意。 严重不良事件将报告给研究和伦理委员会。

这是一项不受任何制药公司支持的研究者发起的研究。 作者没有要声明的利益冲突。

结果测量将在随后的会议中描述。