Behandling av idiopatiske inflammatoriske myopatier relatert til redusert beinmineraltetthet med denosumab eller zoledronsyre

Bakgrunn:

Med nyere fremskritt innen diagnoser og klassifisering av idiopatiske inflammatoriske myopatier (IIM), forventes et økende antall nylig diagnostiserte tilfeller av IIM. Disse pasientene er sårbare for utvikling av glukokortikoid-indusert osteoporose (GIOP) på grunn av nedsatt mobilitet relatert til muskel- og skjelettpåvirkning og de relativt høye dosene av glukokortikoid (GC) som kreves for sykdomskontroll. Redusert beinmineraltetthet er utbredt blant IIM-pasienter vist i den forrige lokale studien: osteoporose og osteopeni er sett hos henholdsvis 23,7 % og 47,4 % av IIM-pasientene. 10 % av pasientene på langvarig GC-behandling får et brudd og opptil 30-40 % av pasientene har radiologiske vertebrale frakturer. Sammenlignet med GIOP er behandlingen for pasienter med osteopeni mindre godt behandlet i gjeldende retningslinjer for håndtering av GIOP. Behandling er vanligvis indisert hos pasienter med tidligere lavenergibrudd og høy risiko for brudd bestemt av FRAX-score. Imidlertid er IIM-er fortsatt en sjelden sykdomsenhet, og IIM-pasienter har spesielt høy risiko for osteoporose og dens komplikasjoner på grunn av en relativt høy dose steroidbruk og funksjonssvikt fra sykdommen. Derfor kan det tradisjonelle verktøyet for vurdering av bruddrisiko kanskje ikke fullt ut vurdere bruddrisikoen i denne undergruppen av pasienter.

Denosumab er et humant monoklonalt antistoff mot reseptoraktivator av nukleær faktor kappa-B-ligand (RANKL) og bruken er assosiert med redusert risiko for vertebrale, ikke-vertebrale og hoftebrudd hos postmenopausale kvinner. En nylig randomisert kontrollert studie har vist at denosumab er mer effektiv enn risedronat i forbedring av BMD hos GIOP-pasienter. Denosumab har blitt bekreftet effektivt hos GIOP-pasienter, men dets effekt hos høyrisikopasienter med osteopeni er ikke godt studert. På den annen side er zoledronsyre lisensiert for behandling av GIOP, og forsøk har funnet at zoledronsyre forbedrer bentettheten i korsryggen eller lårhalsen ved 12 måneders behandling. Nåværende bevis som sammenligner effekten mellom denosumab og zoledronsyre mangler.

I denne prospektive studien hadde etterforskerne som mål å vurdere effekten av denosumab og zoledronsyre i behandlingen av IIM-pasienter med redusert bentetthet.

Studiemetoder Dette er en prospektiv åpen kontrollert studie. Alle IIMs-pasienter som følges opp på Kwong Wah Hospital inviteres til å delta i denne studien. Kvalifikasjons-, inkluderings- og eksklusjonskriterier er beskrevet i detalj i påfølgende økter. Alle inkluderte pasienter vil ha dobbelt-energi røntgenabsorptiometri (DEXA) skanning utført ved baseline. Alle deltakere vil fortsette kalsium (1000 mg daglig) og vitamin D-tilskudd (minst 800 internasjonale enheter daglig). Pasienter med osteopeni eller osteoporose i en baseline DEXA-skanning vil bli randomisert ved hjelp av datagenererte blokker i forholdet 1:1 til å motta denosumab (behandlingsgruppe) eller zoledronsyre (kontrollert gruppe). Denosumab gis i 60 mg subkutant hver 6. måned, etter FDA-godkjent dosering. Zoledronsyre administreres intravenøst ​​med 5 mg årlig. DEXA-skanning vil bli gjentatt etter 12 måneders behandling.

Alle deltakere vil bli intervjuet og undersøkt ved rekruttering og ved påfølgende oppfølgingsbesøk. Pasienter som er registrert i studien vil delta på oppfølgingsbesøk minst hver 4. måned med overvåking av bivirkninger forbundet med bruk av denosumab eller zoledronsyre. Ved alvorlige uønskede hendelser vil behandlingen avbrytes, og pasientene trekkes fra denne studien.

Demografiske data inkludert alder, kjønn, etnisitet, kroppsvekt og høyde, menopausal status, paritet, røyke- og drikkehistorie og komorbiditeter vil bli registrert. Diagnostisering og klassifisering av IIM etter Bohan og Peters kriterier (14) og varighet av sykdommen vil også bli dokumentert. Detaljer om behandlingsregime inkludert dosering av GC ved rekruttering, kumulativ GC-dosering, samtidige immunsuppressiva og medisinhistorie vil bli registrert. Personlig historie med tidligere vertebral eller osteoporotisk fraktur og avaskulær nekrose vil bli screenet. Komplikasjoner relatert til IIM som inkluderte interstitiell lungesykdom, dysfagi og malignitet og Helsevurdering spørreskjema funksjonshemming indeks (HAQ-DI) ved baseline vil bli dokumentert. Blodresultater inkludert serumalbuminnivå, C reaktivt protein (CRP), erytrocyttsedimentasjonshastighet (ESR) og kreatinkinase (CPK) vil bli målt ved baseline og ved oppfølgingsbesøk.

BMD-resultater registreres i form av absolutt verdi, T-score (Antall standardavvik over eller under gjennomsnittlige resultater for unge voksne) og Z-score (Antall standardavvik over eller under gjennomsnittsresultater for den alderstilpassede populasjonen). Røntgenbilder av thorax og lumbale ryggraden vil bli utført ved påmelding og ved fullføring av studien for å se etter vertebrale kollapser. Vertebral kollaps er definert som et tap av minst 25 % høyde på ryggvirvlene. Brudd og ny vertebral kollaps i løpet av studieperioden vil bli dokumentert.

IIMs sykdomsaktivitet ved baseline måles av legens og pasientens globale vurdering ved visuell analog skala, manuell muskeltesting 8 (MMT8) og Myositis Disease Activity Assessment Visual Analogue Scale (MYOACT).

BMD ved korsryggen (L1-4), hofte og lårhals måles ved DEXA-skanning ved bruk av Hologic Discovery DXA-system (modell: Discovery W, Hologic, Bedford, USA) Referanseområdene for T-score for menn og kvinner er utledet fra en database fra University of Hong Kong, ved å bruke samsvarende Hong Kong mannlige og kvinnelige data. Teknikerne som er ansvarlige for å lese DEXA-bilder er blindet for detaljene i studien.

Pasienter inviteres til å delta i denne studien fra august juni 2019 til desember 2019. Baseline DEXA-skanning og randomisering vil bli utført innen 1 måned etter studieregistrering. Deltakerne vil motta 12 måneders behandling og DEXA-skanning vil bli gjentatt innen 1 måned etter fullført behandling. Studien og påfølgende analyser vil være ferdig innen mars 2021.

For estimering av prøvestørrelse er gjennomsnittlig baseline BMD hos GIOP-pasienter fra lokale data 0,87 g/cm2 med et standardavvik på 0,085 g/cm2. Den forventede økningen i BMD etter 12 måneders behandling med denosumab er 8 % sammenlignet med placebo, mens zoledronsyre er assosiert med en 6-7 % økning i BMD sammenlignet med placebo. Prøvestørrelse beregnet er 23 pasienter i hver gruppe forutsatt 5 % type I feil og 80 % effekt.

For statistisk analyse er beskrivende statistikk for demografiske og kliniske data uttrykt som gjennomsnitt +/- standardavvik hvis de er normalfordelt eller som median og rekkevidde ellers. Independent Students t-test brukes for å analysere kontinuerlige variabler med normalfordeling og chi-kvadrattest for kategoriske variabler. Forskjeller i BMD mellom de to gruppene sammenlignes med paret t-test. Etter justering av konfunderende faktor vil analyse av kovariansmetode (generell lineær modell) bli gjort. Kovariater justert inkluderer alder, kjønn, BMI, røyke- og drikkestatus, varighet av overgangsalder hos kvinnelige pasienter, varighet av GC og kumulativ dosering av GC. For å vurdere risikofaktorer knyttet til redusert BMD, vurderes assosiasjoner mellom de kontinuerlige variablene og BMD ved Pearsons korrelasjonstest. Univariat analyse etterfulgt av multippel lineær regresjonsmodell brukes til å identifisere de uavhengige variablene for BMD. En P-verdi på < 0,05 anses som statistisk signifikant. SPSS 25 vil bli brukt til statistisk analyse.

Denne studien er godkjent av den lokale etiske komiteen - Research Ethics Application (Kowloon Central/Kowloon East) og er utført i full overensstemmelse med Helsingfors-erklæringen. Skriftlig samtykke innhentes fra alle deltakere. Alvorlige uønskede hendelser vil bli rapportert til forsknings- og etikkkomiteen.

Dette er en etterforsker-initiert studie som ikke støttes av noe farmasøytisk selskap. Forfatterne har ingen interessekonflikter å erklære.

Resultatmål vil bli beskrevet i påfølgende økter.