Leczenie idiopatycznych miopatii zapalnych związanych ze zmniejszoną gęstością mineralną kości za pomocą denosumabu lub kwasu zoledronowego

Tło:

Wraz z ostatnimi postępami w diagnostyce i klasyfikacji idiopatycznych miopatii zapalnych (IIM) oczekuje się wzrostu liczby nowo zdiagnozowanych przypadków IIM. Pacjenci ci są narażeni na rozwój osteoporozy indukowanej glikokortykosteroidami (GIOP) ze względu na upośledzoną ruchliwość związaną z zajęciem układu mięśniowo-szkieletowego i stosunkowo wysokie dawki glikokortykosteroidów (GC) wymagane do kontroli choroby. Zmniejszona gęstość mineralna kości jest powszechna wśród pacjentów z IIM, co wykazano w poprzednim badaniu lokalnym: osteoporozę i osteopenię obserwuje się odpowiednio u 23,7% i 47,4% pacjentów z IIM. 10% pacjentów długotrwale leczonych GC doznaje złamania, a u 30-40% pacjentów stwierdza się radiologiczne złamania kręgów. W porównaniu z GIOP leczenie pacjentów z osteopenią jest gorzej uwzględnione w aktualnych wytycznych dotyczących postępowania w GIOP. Leczenie jest zwykle wskazane u pacjentów z wcześniejszym wywiadem złamania niskoenergetycznego i wysokim ryzykiem złamania określanym na podstawie skali FRAX. Jednak MII pozostają rzadką jednostką chorobową, a pacjenci z IIM są szczególnie narażeni na osteoporozę i jej powikłania z powodu stosowania stosunkowo dużych dawek sterydów i upośledzenia czynnościowego spowodowanego chorobą. Dlatego tradycyjne narzędzie do oceny ryzyka złamania może nie być w stanie w pełni ocenić ryzyka złamania w tej podgrupie pacjentów.

Denosumab jest ludzkim przeciwciałem monoklonalnym skierowanym przeciwko aktywatorowi receptora ligandu jądrowego czynnika kappa-B (RANKL), a jego stosowanie wiąże się ze zmniejszonym ryzykiem złamań kręgów, kości pozakręgowych i szyjki kości udowej u kobiet po menopauzie. Niedawne randomizowane badanie kontrolowane wykazało, że denosumab jest skuteczniejszy niż ryzedronian w poprawie BMD u pacjentów z GIOP. Potwierdzono skuteczność denosumabu u pacjentów z GIOP, ale jego skuteczność u pacjentów z osteopenią wysokiego ryzyka nie została dobrze zbadana. Z drugiej strony kwas zoledronowy jest zarejestrowany do leczenia GIOP, a badania wykazały, że kwas zoledronowy poprawia gęstość mineralną kości w odcinku lędźwiowym kręgosłupa lub szyjce kości udowej po 12 miesiącach leczenia. Brak aktualnych dowodów porównujących skuteczność denosumabu i kwasu zoledronowego.

W tym prospektywnym badaniu badacze mieli na celu ocenę skuteczności denosumabu i kwasu zoledronowego w leczeniu pacjentów z IIM ze zmniejszoną gęstością mineralną kości.

Metody badania Jest to prospektywna, otwarta, kontrolowana próba. Wszystkich pacjentów z IIM obserwowanych w szpitalu Kwong Wah zapraszamy do udziału w tym badaniu. Kryteria kwalifikowalności, włączenia i wykluczenia są szczegółowo opisane w kolejnych sesjach. Wszyscy włączeni pacjenci zostaną poddani skanowi absorpcjometrii rentgenowskiej o podwójnej energii (DEXA) na początku badania. Wszyscy uczestnicy będą kontynuować suplementację wapnia (1000 mg dziennie) i witaminy D (co najmniej 800 jednostek międzynarodowych dziennie). Pacjenci z osteopenią lub osteoporozą w wyjściowym skanie DEXA zostaną losowo przydzieleni za pomocą generowanych komputerowo bloków w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej denosumab (grupa leczona) lub kwas zoledronowy (grupa kontrolna). Denosumab podaje się w dawce 60 mg podskórnie co 6 miesięcy, zgodnie z dawkowaniem zatwierdzonym przez FDA. Kwas zoledronowy podaje się dożylnie w dawce 5 mg rocznie. Badanie DEXA zostanie powtórzone po 12 miesiącach leczenia.

Wszyscy uczestnicy zostaną przesłuchani i zbadani w czasie rekrutacji i podczas kolejnych wizyt kontrolnych. Pacjenci włączeni do badania będą zgłaszać się na wizyty kontrolne co najmniej raz na 4 miesiące z monitorowaniem działań niepożądanych związanych ze stosowaniem denosumabu lub kwasu zoledronowego. W przypadku ciężkich zdarzeń niepożądanych leczenie zostanie przerwane, a pacjenci zostaną wycofani z tego badania.

Rejestrowane będą dane demograficzne, w tym wiek, płeć, pochodzenie etniczne, masa ciała i wzrost, stan menopauzy, liczba porodów, historia palenia i picia oraz choroby współistniejące. Udokumentowana zostanie również diagnoza i klasyfikacja IIM według kryteriów Bohana i Petera (14) oraz czas trwania choroby. Szczegóły schematu leczenia, w tym dawkowanie GC w czasie rekrutacji, skumulowane dawkowanie GC, towarzyszące leki immunosupresyjne i historia leczenia zostaną zapisane. Osobista historia wcześniejszych złamań kręgów lub osteoporozy i jałowej martwicy zostanie przebadana. Udokumentowane zostaną powikłania związane z IIM, które obejmowały śródmiąższową chorobę płuc, dysfagię i nowotwór złośliwy oraz wskaźnik niepełnosprawności kwestionariusza oceny stanu zdrowia (HAQ-DI). Wyniki krwi, w tym poziom albumin w surowicy, białko C-reaktywne (CRP), szybkość opadania krwinek czerwonych (ESR) i kinaza kreatynowa (CPK) będą mierzone na początku badania i podczas wizyt kontrolnych.

Wyniki BMD są zapisywane jako wartość bezwzględna, T-score (liczba odchyleń standardowych powyżej lub poniżej średnich wyników młodych dorosłych) i Z-score (liczba odchyleń standardowych powyżej lub poniżej średnich wyników populacji dobranej pod względem wieku). Zdjęcia rentgenowskie kręgosłupa piersiowego i lędźwiowego zostaną wykonane podczas rejestracji i po zakończeniu badania w celu wykrycia zapadnięć kręgów. Zapadnięcie się kręgów definiuje się jako utratę co najmniej 25% wysokości kręgów. Złamania i nowe zapadnięcia się kręgów w okresie badania zostaną udokumentowane.

Wyjściową aktywność choroby IIM mierzy się na podstawie ogólnej oceny lekarza i pacjenta za pomocą wizualnej skali analogowej, ręcznego testu mięśni 8 (MMT8) i wizualnej analogowej skali oceny aktywności choroby zapalenia mięśni (MYOACT).

BMD w odcinku lędźwiowym kręgosłupa (L1-4), biodrze i szyjce kości udowej mierzono za pomocą skanu DEXA przy użyciu systemu Hologic Discovery DXA (model: Discovery W, Hologic, Bedford, USA). Zakresy referencyjne dla wskaźnika T dla mężczyzn i kobiet pochodzą z bazy danych Uniwersytetu w Hongkongu, wykorzystując dopasowane dane dotyczące mężczyzn i kobiet z Hongkongu. Technicy odpowiedzialni za odczytywanie obrazów DEXA nie znają szczegółów badania.

Pacjenci są zaproszeni do udziału w tym badaniu od sierpnia czerwca 2019 r. do grudnia 2019 r. Wyjściowe skanowanie DEXA i randomizacja zostaną przeprowadzone w ciągu 1 miesiąca od włączenia do badania. Uczestnicy otrzymają 12-miesięczne leczenie, a badanie DEXA zostanie powtórzone w ciągu 1 miesiąca po zakończeniu leczenia. Badanie i kolejne analizy zostaną zakończone do marca 2021 roku.

W celu oszacowania wielkości próbki średnia początkowa BMD u pacjentów z GIOP na podstawie danych lokalnych wynosi 0,87 g/cm2 przy odchyleniu standardowym 0,085 g/cm2. Oczekiwany wzrost BMD po 12 miesiącach leczenia denosumabem wynosi 8% w porównaniu z placebo, podczas gdy kwas zoledronowy wiąże się ze zwiększeniem BMD o 6-7% w porównaniu z placebo. Obliczona wielkość próby to 23 pacjentów w każdej grupie przy założeniu 5% błędu typu I i 80% mocy.

W przypadku analizy statystycznej statystyki opisowe dla danych demograficznych i klinicznych wyrażono jako średnią +/- odchylenie standardowe, jeśli mają one rozkład normalny, lub jako medianę i zakres w przeciwnym przypadku. Niezależny test t-Studenta służy do analizy zmiennych ciągłych o rozkładzie normalnym oraz test Chi-kwadrat dla zmiennych kategorialnych. Różnice w BMD między dwiema grupami porównuje się za pomocą testu t dla par. Po dostosowaniu czynnika zakłócającego zostanie przeprowadzona analiza metody kowariancji (ogólny model liniowy). Skorygowane współzmienne obejmują wiek, płeć, BMI, palenie i picie alkoholu, czas trwania menopauzy u pacjentek, czas trwania GC i skumulowaną dawkę GC. W celu oceny czynników ryzyka związanych ze zmniejszoną BMD, związek między zmiennymi ciągłymi a BMD ocenia się za pomocą testu korelacji Pearsona. Analiza jednoczynnikowa, po której następuje model wielokrotnej regresji liniowej, służy do identyfikacji zmiennych niezależnych dla BMD. Wartość P < 0,05 uważa się za istotną statystycznie. SPSS 25 będzie używany do analizy statystycznej.

Badanie to zostało zatwierdzone przez lokalną komisję etyczną – Research Ethics Application (Kowloon Central/Kowloon East) i jest prowadzone w pełnej zgodności z Deklaracją Helsińską. Od wszystkich uczestników wymagana jest pisemna zgoda. Poważne zdarzenia niepożądane będą zgłaszane do komisji ds. badań i etyki.

Jest to badanie zainicjowane przez badacza, które nie jest wspierane przez żadną firmę farmaceutyczną. Autorzy nie zgłaszają żadnych konfliktów interesów.

Miary wyników zostaną opisane w kolejnych sesjach.