Tratamento de Miopatias Inflamatórias Idiopáticas Relacionadas à Densidade Mineral Óssea Reduzida com Denosumabe ou Ácido Zoledrônico

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Com os recentes avanços no diagnóstico e classificação das miopatias inflamatórias idiopáticas (MII), espera-se um número crescente de casos recém-diagnosticados de MII. Esses pacientes são vulneráveis ​​ao desenvolvimento de osteoporose induzida por glicocorticóides (GIOP) devido à mobilidade prejudicada relacionada ao envolvimento musculoesquelético e às doses relativamente altas de glicocorticóides (GC) necessárias para o controle da doença. Densidade mineral óssea reduzida é prevalente entre pacientes com IIM mostrado no estudo local anterior: osteoporose e osteopenia são observadas em 23,7% e 47,4% dos pacientes com IIM, respectivamente. 10% dos pacientes em tratamento prolongado com GC sofrem uma fratura e até 30-40% dos pacientes apresentam fraturas vertebrais radiológicas. Em comparação com a GIOP, o tratamento para pacientes com osteopenia é menos abordado nas diretrizes atuais para o manejo da GIOP. O tratamento é geralmente indicado em pacientes com história prévia de fratura prévia de baixa energia e alto risco de fratura determinado pelo escore FRAX. No entanto, os IIMs continuam sendo uma entidade de doença rara e os pacientes com IIMs correm um risco particularmente alto de osteoporose e suas complicações devido a uma dose relativamente alta de uso de esteróides e comprometimento funcional da doença. Portanto, a ferramenta tradicional de avaliação de riscos de fratura pode não ser capaz de avaliar completamente os riscos de fratura neste subgrupo de pacientes.

O denosumabe é um anticorpo monoclonal humano contra o ativador do receptor do ligante do fator nuclear kappa-B (RANKL) e seu uso está associado a um risco reduzido de fratura vertebral, não vertebral e de quadril em mulheres na pós-menopausa. Um recente estudo controlado randomizado mostrou que o denosumabe é mais eficaz que o risedronato na melhora da DMO em pacientes com GIOP. O denosumabe foi confirmado como eficaz em pacientes com GIOP, mas sua eficácia em pacientes com osteopenia de alto risco não foi bem estudada. Por outro lado, o ácido zoledrônico é licenciado para o tratamento de GIOP e estudos descobriram que o ácido zoledrônico melhora a densidade mineral óssea na coluna lombar ou no colo do fêmur em 12 meses de tratamento. Faltam evidências atuais comparando a eficácia entre denosumabe e ácido zoledrônico.

Neste estudo prospectivo, os investigadores tiveram como objetivo avaliar a eficácia do denosumabe e do ácido zoledrônico no tratamento de pacientes com MIIs com densidade mineral óssea reduzida.

Métodos de estudo Este é um estudo controlado prospectivo aberto. Todos os pacientes com IIMs acompanhados no Hospital Kwong Wah são convidados a participar deste estudo. Os critérios de elegibilidade, inclusão e exclusão são descritos em detalhes nas sessões subseqüentes. Todos os pacientes incluídos terão varredura de absorciometria de raios X de dupla energia (DEXA) realizada no início do estudo. Todos os participantes continuarão com a suplementação diária de cálcio (1000 mg) e vitamina D (pelo menos 800 unidades internacionais). Pacientes com osteopenia ou osteoporose em uma varredura DEXA basal serão randomizados por blocos gerados por computador na proporção de 1:1 para receber denosumabe (grupo de tratamento) ou ácido zoledrônico (grupo controlado). O denosumabe é administrado na dose de 60 mg por via subcutânea a cada 6 meses, seguindo a dosagem aprovada pela FDA. O ácido zoledrônico é administrado por via intravenosa na dose de 5 mg anualmente. A varredura DEXA será repetida após 12 meses de tratamento.

Todos os participantes serão entrevistados e examinados no momento do recrutamento e nas visitas subsequentes de acompanhamento. Os pacientes inscritos no estudo comparecerão a consultas de acompanhamento pelo menos a cada 4 meses com monitoramento de eventos adversos associados ao uso de denosumabe ou ácido zoledrônico. Em caso de eventos adversos graves, o tratamento será encerrado e os pacientes serão retirados deste estudo.

Dados demográficos, incluindo idade, sexo, etnia, peso corporal e altura, status da menopausa, paridade, histórico de tabagismo e consumo de álcool e comorbidades serão registrados. O diagnóstico e a classificação da MII de acordo com os critérios de Bohan e Peter (14) e a duração da doença também serão documentados. Detalhes do regime de tratamento, incluindo dosagem de GCs no momento do recrutamento, dosagem cumulativa de GCs, imunossupressores concomitantes e histórico de medicamentos serão registrados. A história pessoal de fratura vertebral ou osteoporótica anterior e necrose avascular será rastreada. As complicações relacionadas a IIMs que incluíram doença pulmonar intersticial, disfagia e malignidade e índice de incapacidade do questionário de avaliação de saúde (HAQ-DI) na linha de base serão documentadas. Resultados de sangue, incluindo nível de albumina sérica, proteína C reativa (CRP), velocidade de hemossedimentação (ESR) e creatina quinase (CPK) serão medidos no início e nas visitas de acompanhamento.

Os resultados de DMO são registrados em termos de valor absoluto, T-score (número de desvios padrão acima ou abaixo dos resultados médios de adultos jovens) e Z-score (número de desvios padrão acima ou abaixo dos resultados médios da população de mesma idade). Radiografias da coluna torácica e lombar serão realizadas na inscrição e na conclusão do estudo para procurar colapsos vertebrais. O colapso vertebral é definido como uma perda de pelo menos 25% da altura das vértebras. Fraturas e novos colapsos vertebrais durante o período do estudo serão documentados.

A atividade da doença IIMs na linha de base é medida pela avaliação global do médico e do paciente por escala visual analógica, teste muscular manual 8 (MMT8) e Escala Visual Analógica de Avaliação da Atividade da Doença de Miosite (MYOACT).

DMO na coluna lombar (L1-4), quadril e colo do fêmur são medidos por varredura DEXA usando o sistema Hologic Discovery DXA (Modelo: Discovery W, Hologic, Bedford, EUA) Os intervalos de referência para T-score para homens e mulheres são derivados de um banco de dados da Universidade de Hong Kong, usando dados correspondentes de homens e mulheres de Hong Kong. Os técnicos responsáveis ​​pela leitura das imagens DEXA não têm acesso aos detalhes do estudo.

Os pacientes são convidados a participar deste estudo de agosto a junho de 2019 a dezembro de 2019. Varredura DEXA de linha de base e randomização serão realizadas dentro de 1 mês após a inscrição no estudo. Os participantes receberão 12 meses de tratamento e a varredura DEXA será repetida dentro de 1 mês após a conclusão do tratamento. O estudo e as análises subsequentes serão concluídos até março de 2021.

Para a estimativa do tamanho da amostra, a DMO média basal em pacientes com GIOP de dados locais é de 0,87 g/cm2 com um desvio padrão de 0,085 g/cm2. O aumento esperado na DMO após 12 meses de tratamento com denosumabe é de 8% em comparação ao placebo, enquanto o ácido zoledrônico está associado a um aumento de 6-7% na DMO quando comparado ao placebo. O tamanho da amostra calculado é de 23 pacientes em cada grupo, assumindo 5% de erro tipo I e 80% de poder.

Para análise estatística, as estatísticas descritivas para dados demográficos e clínicos são expressas como média +/- desvio padrão se forem normalmente distribuídas ou como mediana e variação caso contrário. O teste t de Student independente é utilizado para analisar variáveis ​​contínuas com distribuição normal e o teste Qui-quadrado para variáveis ​​categóricas. As diferenças na DMO entre os dois grupos são comparadas com o teste t pareado. Após o ajuste do fator de confusão, será feita a análise do método de covariância (modelo linear geral). As covariáveis ​​ajustadas incluem idade, sexo, IMC, tabagismo e consumo de álcool, duração da menopausa em pacientes do sexo feminino, duração do GC e dosagem cumulativa de GC. Para avaliar os fatores de risco associados à DMO reduzida, as associações entre as variáveis ​​contínuas e a DMO são avaliadas pelo teste de correlação de Pearson. Análise univariada seguida de modelo de regressão linear múltipla é utilizada para identificar as variáveis ​​independentes para DMO. Um valor P < 0,05 é considerado estatisticamente significativo. SPSS 25 será usado para análise estatística.

Este estudo foi aprovado pelo comitê de ética local - Aplicação de Ética em Pesquisa (Kowloon Central/Kowloon East) e é conduzido em total conformidade com a Declaração de Helsinque. O consentimento por escrito é obtido de todos os participantes. Eventos adversos graves serão relatados ao comitê de pesquisa e ética.

Este é um estudo iniciado pelo investigador não apoiado por nenhuma empresa farmacêutica. Os autores não têm conflitos de interesse a declarar.

As medidas de resultado serão descritas nas sessões subseqüentes.