Traiter les myopathies inflammatoires idiopathiques liées à une réduction de la densité minérale osseuse avec le dénosumab ou l'acide zolédronique

Arrière-plan:

Avec les progrès récents dans les diagnostics et la classification des myopathies inflammatoires idiopathiques (IIM), un nombre croissant de cas nouvellement diagnostiqués d'IIM est attendu. Ces patients sont vulnérables au développement de l'ostéoporose induite par les glucocorticoïdes (GIOP) en raison d'une mobilité réduite liée à une atteinte musculo-squelettique et des doses relativement élevées de glucocorticoïdes (GC) nécessaires au contrôle de la maladie. Une réduction de la densité minérale osseuse est prévalente chez les patients IIM présentés dans l'étude locale précédente : l'ostéoporose et l'ostéopénie sont observées chez 23,7 % et 47,4 % des patients IIM, respectivement. 10% des patients sous traitement GC à long terme subissent une fracture et jusqu'à 30 à 40% des patients présentent des fractures vertébrales radiologiques. Par rapport au GIOP, le traitement des patients souffrant d'ostéopénie est moins bien traité dans les directives actuelles de prise en charge du GIOP. Le traitement est généralement indiqué chez les patients ayant des antécédents de fracture à basse énergie et des risques de fracture élevés déterminés par le score FRAX. Cependant, les IIM restent une entité pathologique rare et les patients IIM courent un risque particulièrement élevé d'ostéoporose et de ses complications en raison d'une dose relativement élevée d'utilisation de stéroïdes et d'une altération fonctionnelle de la maladie. Par conséquent, l'outil traditionnel d'évaluation des risques de fracture pourrait ne pas être en mesure d'évaluer pleinement les risques de fracture dans ce sous-groupe de patients.

Le dénosumab est un anticorps monoclonal humain contre l'activateur du récepteur du ligand du facteur nucléaire kappa-B (RANKL) et son utilisation est associée à un risque réduit de fracture vertébrale, non vertébrale et de la hanche chez les femmes ménopausées. Un essai contrôlé randomisé récent a montré que le dénosumab est plus efficace que le risédronate dans l'amélioration de la DMO chez les patients atteints de GIOP. Denosumab a été confirmé efficace chez les patients GIOP mais son efficacité chez les patients à haut risque d'ostéopénie n'est pas bien étudiée. D'autre part, l'acide zolédronique est autorisé pour le traitement du GIOP et les essais ont montré que l'acide zolédronique améliore la densité minérale osseuse au niveau de la colonne lombaire ou du col fémoral à 12 mois de traitement. Les preuves actuelles comparant l'efficacité entre le dénosumab et l'acide zolédronique font défaut.

Dans cette étude prospective, les chercheurs visaient à évaluer l'efficacité du dénosumab et de l'acide zolédronique dans le traitement des patients IIM présentant une densité minérale osseuse réduite.

Méthodes d'étude Il s'agit d'un essai contrôlé prospectif ouvert. Tous les patients IIM suivis à l'hôpital Kwong Wah sont invités à participer à cette étude. Les critères d'éligibilité, d'inclusion et d'exclusion sont décrits en détail dans les sessions suivantes. Tous les patients inclus subiront une analyse d'absorptiométrie à rayons X à double énergie (DEXA) effectuée au départ. Tous les participants continueront à prendre des suppléments de calcium (1 000 mg par jour) et de vitamine D (au moins 800 unités internationales par jour). Les patients atteints d'ostéopénie ou d'ostéoporose lors d'une analyse DEXA de base seront randomisés par blocs générés par ordinateur dans un rapport 1: 1 pour recevoir du dénosumab (groupe de traitement) ou de l'acide zolédronique (groupe contrôlé). Le dénosumab est administré à raison de 60 mg par voie sous-cutanée tous les 6 mois, conformément à la posologie approuvée par la FDA. L'acide zolédronique est administré par voie intraveineuse à raison de 5 mg par an. Le scan DEXA sera répété après 12 mois de traitement.

Tous les participants seront interviewés et examinés au moment du recrutement et lors des visites de suivi ultérieures. Les patients inscrits à l'étude participeront à des visites de suivi au moins tous les 4 mois avec une surveillance des événements indésirables associés à l'utilisation du dénosumab ou de l'acide zolédronique. En cas d'événements indésirables graves, le traitement sera interrompu et les patients seront retirés de cette étude.

Les données démographiques, y compris l'âge, le sexe, l'origine ethnique, le poids et la taille, le statut ménopausique, la parité, les antécédents de tabagisme et d'alcool et les comorbidités seront enregistrées. Le diagnostic et la classification de l'IIM selon les critères de Bohan et Peter (14) et la durée de la maladie seront également documentés. Les détails du régime de traitement, y compris la posologie des GC au moment du recrutement, la posologie cumulée des GC, les immunosuppresseurs concomitants et l'historique des médicaments seront enregistrés. Les antécédents personnels de fracture vertébrale ou ostéoporotique et de nécrose avasculaire seront examinés. Les complications liées aux IIM qui comprenaient la maladie pulmonaire interstitielle, la dysphagie et la malignité et l'indice d'invalidité du questionnaire d'évaluation de la santé (HAQ-DI) au départ seront documentées. Les résultats sanguins, y compris le taux d'albumine sérique, la protéine C réactive (CRP), la vitesse de sédimentation des érythrocytes (ESR) et la créatine kinase (CPK) seront mesurés au départ et lors des visites de suivi.

Les résultats de la DMO sont enregistrés en termes de valeur absolue, de score T (nombre d'écarts types au-dessus ou en dessous des résultats moyens des jeunes adultes) et de score Z (nombre d'écarts types au-dessus ou en dessous des résultats moyens de la population appariée selon l'âge). Des radiographies de la colonne thoracique et lombaire seront réalisées à l'inscription et à la fin de l'étude pour rechercher des effondrements vertébraux. Le collapsus vertébral est défini comme une perte d'au moins 25 % de la hauteur des vertèbres. Les fractures et les nouveaux tassements vertébraux pendant la période d'étude seront documentés.

L'activité de la maladie IIMs au départ est mesurée par l'évaluation globale du médecin et du patient par une échelle visuelle analogique, le test musculaire manuel 8 (MMT8) et l'échelle visuelle analogique d'évaluation de l'activité de la maladie de la myosite (MYOACT).

La DMO au niveau de la colonne lombaire (L1-4), de la hanche et du col du fémur est mesurée par balayage DEXA à l'aide du système Hologic Discovery DXA (Modèle : Discovery W, Hologic, Bedford, États-Unis). Les plages de référence pour le score T pour les hommes et les femmes sont dérivées. à partir d'une base de données de l'Université de Hong Kong, en utilisant des données appariées sur les hommes et les femmes de Hong Kong. Les techniciens chargés de lire les images DEXA sont aveuglés pour les détails de l'étude.

Les patients sont invités à rejoindre cette étude d'août juin 2019 à décembre 2019. L'analyse DEXA de base et la randomisation seront effectuées dans le mois suivant l'inscription à l'étude. Les participants recevraient 12 mois de traitement et l'analyse DEXA sera répétée dans un délai d'un mois après la fin du traitement. L'étude et les analyses subséquentes seront terminées d'ici mars 2021.

Pour l'estimation de la taille de l'échantillon, la DMO moyenne initiale chez les patients GIOP à partir des données locales est de 0,87 g/cm2 avec un écart type de 0,085 g/cm2. L'augmentation attendue de la DMO après 12 mois de traitement par le dénosumab est de 8 % par rapport au placebo, tandis que l'acide zolédronique est associé à une augmentation de la DMO de 6 à 7 % par rapport au placebo. La taille de l'échantillon calculée est de 23 patients dans chaque groupe en supposant une erreur de type I de 5 % et une puissance de 80 %.

Pour l'analyse statistique, les statistiques descriptives des données démographiques et cliniques sont exprimées en moyenne +/- écart type si elles sont normalement distribuées ou en médiane et intervalle dans le cas contraire. Le test t de Student indépendant est utilisé pour analyser les variables continues avec une distribution normale et le test du chi carré pour les variables catégorielles. Les différences de DMO entre les deux groupes sont comparées avec un test t apparié. Après ajustement du facteur de confusion, une analyse de la méthode de covariance (modèle linéaire général) sera effectuée. Les covariables ajustées comprennent l'âge, le sexe, l'IMC, le statut tabagique et alcoolique, la durée de la ménopause chez les patientes, la durée de GC et la dose cumulée de GC. Pour évaluer les facteurs de risque associés à une réduction de la DMO, les associations entre les variables continues et la DMO sont évaluées par le test de corrélation de Pearson. Une analyse univariée suivie d'un modèle de régression linéaire multiple est utilisée pour identifier les variables indépendantes de la DMO. Une valeur P < 0,05 est considérée comme statistiquement significative. SPSS 25 sera utilisé pour l'analyse statistique.

Cette étude est approuvée par le comité d'éthique local - Research Ethics Application (Kowloon Central/Kowloon East) et est menée en pleine conformité avec la Déclaration d'Helsinki. Un consentement écrit est obtenu de tous les participants. Les événements indésirables graves seront signalés au comité de recherche et d'éthique.

Il s'agit d'une étude initiée par l'investigateur qui n'est soutenue par aucune société pharmaceutique. Les auteurs n'ont aucun conflit d'intérêt à déclarer.

Les mesures des résultats seront décrites dans les sessions ultérieures.