Léčba idiopatických zánětlivých myopatií souvisejících se sníženou minerální hustotou kostí pomocí denosumabu nebo kyseliny zoledronové

Pozadí:

S nedávným pokrokem v diagnóze a klasifikaci idiopatických zánětlivých myopatií (IIM) se očekává rostoucí počet nově diagnostikovaných případů IIM. Tito pacienti jsou náchylní k rozvoji osteoporózy indukované glukokortikoidy (GIOP) kvůli zhoršené pohyblivosti související s postižením muskuloskeletálního systému a relativně vysokým dávkám glukokortikoidů (GC) nutných pro kontrolu onemocnění. Snížená kostní minerální denzita převládá u pacientů s IIM, jak se ukázalo v předchozí lokální studii: osteoporóza a osteopenie byly pozorovány u 23,7 % a 47,4 % pacientů s IIM. 10 % pacientů dlouhodobě léčených GC utrpí zlomeninu a až 30–40 % pacientů má radiologické zlomeniny obratlů. Ve srovnání s GIOP je léčba pacientů s osteopenií v současných doporučených postupech pro léčbu GIOP méně dobře řešena. Léčba je obvykle indikována u pacientů s předchozí anamnézou nízkoenergetické fraktury a vysokým rizikem fraktury stanoveným FRAX skóre. IIM však zůstávají entitou se vzácným onemocněním a pacienti s IIM jsou vystaveni zvláště vysokému riziku osteoporózy a jejích komplikací v důsledku relativně vysoké dávky užívání steroidů a funkčního poškození způsobeného onemocněním. Tradiční nástroj pro hodnocení rizik zlomenin proto nemusí být schopen plně posoudit rizika zlomenin u této podskupiny pacientů.

Denosumab je lidská monoklonální protilátka proti aktivátoru receptoru ligandu nukleárního faktoru kappa-B (RANKL) a její použití je spojeno se sníženým rizikem vertebrálních, nevertebrálních fraktur a fraktur kyčle u žen po menopauze. Nedávná randomizovaná kontrolovaná studie ukázala, že denosumab je ve zlepšení BMD u pacientů s GIOP účinnější než risedronát. Denosumab byl potvrzen jako účinný u pacientů s GIOP, ale jeho účinnost u pacientů s vysoce rizikovou osteopenií není dostatečně studována. Na druhé straně je kyselina zoledronová povolena pro léčbu GIOP a studie zjistily, že kyselina zoledronová zlepšuje minerální hustotu kostí v bederní páteři nebo krčku stehenní kosti po 12 měsících léčby. Současné důkazy srovnávající účinnost mezi denosumabem a kyselinou zoledronovou chybí.

V této prospektivní studii se výzkumníci zaměřili na posouzení účinnosti denosumabu a kyseliny zoledronové v léčbě pacientů s IIM se sníženou hustotou kostních minerálů.

Metody studie Jedná se o prospektivní otevřenou kontrolovanou studii. Všichni pacienti s IIM sledovaní v nemocnici Kwong Wah jsou zváni k účasti na této studii. Kritéria způsobilosti, zařazení a vyloučení jsou podrobně popsána v následujících relacích. U všech zahrnutých pacientů bude na začátku proveden sken rentgenové absorpce s duální energií (DEXA). Všichni účastníci budou pokračovat v suplementaci vápníku (1000 mg denně) a vitaminu D (alespoň 800 mezinárodních jednotek denně). Pacienti s osteopenií nebo osteoporózou při základním skenování DEXA budou randomizováni pomocí počítačově generovaných bloků v poměru 1:1 do skupiny léčené denosumabem (léčebná skupina) nebo kyselinou zoledronovou (kontrolovaná skupina). Denosumab se podává v dávce 60 mg subkutánně každých 6 měsíců podle dávkování schváleného FDA. Kyselina zoledronová se podává intravenózně v dávce 5 mg ročně. Skenování DEXA se bude opakovat po 12 měsících léčby.

Všichni účastníci budou v době náboru a při následných následných návštěvách vyslechnuti a vyšetřeni. Pacienti zařazení do studie budou navštěvovat kontrolní návštěvy alespoň každé 4 měsíce s monitorováním nežádoucích účinků spojených s užíváním denosumabu nebo kyseliny zoledronové. V případě závažných nežádoucích příhod bude léčba ukončena a pacienti budou z této studie vyřazeni.

Budou zaznamenány demografické údaje včetně věku, pohlaví, etnického původu, tělesné hmotnosti a výšky, menopauzálního stavu, parity, kouření a pití a komorbidit. Rovněž bude dokumentována diagnostika a klasifikace IIM podle Bohanových a Peterových kritérií (14) a délka trvání onemocnění. Budou zaznamenány podrobnosti o léčebném režimu včetně dávkování GC v době náboru, kumulativního dávkování GC, souběžných imunosupresiv a historie medikace. Bude vyšetřena osobní anamnéza předchozí vertebrální nebo osteoporotické zlomeniny a avaskulární nekrózy. Budou zdokumentovány komplikace související s IIM, které zahrnovaly intersticiální plicní onemocnění, dysfagii a malignitu a index zdravotního postižení podle dotazníku zdravotního hodnocení (HAQ-DI). Výsledky krve včetně hladiny sérového albuminu, C reaktivního proteinu (CRP), rychlosti sedimentace erytrocytů (ESR) a kreatinkinázy (CPK) budou měřeny na začátku a při následných návštěvách.

Výsledky BMD jsou zaznamenávány jako absolutní hodnota, T-skóre (počet směrodatných odchylek nad nebo pod průměrem výsledků mladých dospělých) a Z-skóre (počet směrodatných odchylek nad nebo pod průměrem výsledků věkově odpovídající populace). Rentgenové snímky hrudní a bederní páteře budou provedeny při zápisu a po dokončení studie, aby se zjistilo, zda nedošlo ke kolapsu obratlů. Vertebrální kolaps je definován jako ztráta alespoň 25 % výšky obratlů. Zlomeniny a nové vertebrální kolapsy během studijního období budou dokumentovány.

Aktivita onemocnění IIM na počátku je měřena celkovým hodnocením lékaře a pacienta pomocí vizuální analogové stupnice, manuálního svalového testování 8 (MMT8) a vizuální analogové stupnice pro hodnocení aktivity onemocnění myositidy (MYOACT).

BMD v bederní páteři (L1-4), kyčli a krčku stehenní kosti se měří skenováním DEXA pomocí systému Hologic Discovery DXA (Model: Discovery W, Hologic, Bedford, USA) Referenční rozsahy pro T-skóre pro muže a ženy jsou odvozeny z databáze z Hongkongské univerzity za použití shodných hongkongských dat o mužích a ženách. Technici zodpovědní za čtení snímků DEXA jsou zaslepeni, pokud jde o podrobnosti studie.

Pacienti jsou zváni, aby se zapojili do této studie od srpna června 2019 do prosince 2019. Základní skenování DEXA a randomizace budou provedeny do 1 měsíce od zařazení do studie. Účastníci by dostali 12 měsíců léčby a skenování DEXA bude opakováno do 1 měsíce po dokončení léčby. Studie a následné analýzy budou dokončeny do března 2021.

Pro odhad velikosti vzorku je průměrná výchozí hodnota BMD u pacientů s GIOP z lokálních dat 0,87 g/cm2 se standardní odchylkou 0,085 g/cm2. Očekávané zvýšení BMD po 12 měsících léčby denosumabem je 8 % ve srovnání s placebem, zatímco kyselina zoledronová je spojena s 6-7% zvýšením BMD ve srovnání s placebem. Vypočtená velikost vzorku je 23 pacientů v každé skupině za předpokladu 5% chyby typu I a 80% síly.

Pro statistickou analýzu jsou deskriptivní statistiky pro demografická a klinická data vyjádřeny jako průměr +/- standardní odchylka, pokud jsou normálně rozděleny, nebo jako medián a rozsah jinak. Nezávislý Studentův t-test se používá pro analýzu spojitých proměnných s normálním rozdělením a Chí-kvadrát test pro kategorické proměnné. Rozdíly v BMD mezi těmito dvěma skupinami jsou porovnány pomocí párového t-testu. Po úpravě konoundingového faktoru bude provedena analýza kovarianční metody (obecný lineární model). Upravené kovarianty zahrnují věk, pohlaví, BMI, kouření a pití, trvání menopauzy u pacientek, délku GC a kumulativní dávku GC. Pro hodnocení rizikových faktorů souvisejících se sníženou BMD jsou asociace mezi spojitými proměnnými a BMD hodnoceny Pearsonovým korelačním testem. K identifikaci nezávislých proměnných pro BMD se používá jednorozměrná analýza následovaná modelem vícenásobné lineární regrese. P-hodnota < 0,05 je považována za statisticky významnou. SPSS 25 bude použit pro statistickou analýzu.

Tato studie je schválena místní etickou komisí – Research Ethics Application (Kowloon Central/Kowloon East) a je prováděna plně v souladu s Helsinskou deklarací. Písemný souhlas se získává od všech účastníků. Závažné nežádoucí příhody budou hlášeny výzkumné a etické komisi.

Toto je studie iniciovaná výzkumnými pracovníky, kterou nepodporuje žádná farmaceutická společnost. Autoři nemají žádný střet zájmů, který by deklarovali.

Výsledná opatření budou popsána na následujících zasedáních.