Behandling av idiopatiska inflammatoriska myopatier relaterade till minskad benmineraldensitet med denosumab eller zoledronsyra

Bakgrund:

Med de senaste framstegen i diagnoser och klassificering av idiopatiska inflammatoriska myopatier (IIM), förväntas ett ökande antal nydiagnostiserade fall av IIM. Dessa patienter är sårbara för utveckling av glukokortikoidinducerad osteoporos (GIOP) på grund av nedsatt rörlighet relaterad till muskuloskeletala inblandning och de relativt höga doser av glukokortikoid (GC) som krävs för sjukdomskontroll. Minskad bentäthet är utbredd bland IIM-patienter som visades i den tidigare lokala studien: osteoporos och osteopeni ses hos 23,7 % respektive 47,4 % av IIM-patienterna. 10 % av patienterna på långvarig GC-behandling får en fraktur och upp till 30-40 % av patienterna visar sig ha radiologiska kotfrakturer. Jämfört med GIOP är behandlingen av patienter med osteopeni mindre väl behandlad i nuvarande riktlinjer för hantering av GIOP. Behandling är vanligtvis indicerad till patienter med tidigare lågenergifraktur i anamnesen och hög frakturrisk bestämt av FRAX-poäng. Emellertid är IIM fortfarande en sällsynt sjukdomsenhet och IIMs patienter löper särskilt hög risk för osteoporos och dess komplikationer på grund av en relativt hög dos av steroidanvändning och funktionsnedsättning från sjukdomen. Därför kanske traditionella frakturriskbedömningsverktyg inte helt kan bedöma frakturriskerna i denna undergrupp av patienter.

Denosumab är en human monoklonal antikropp mot receptoraktivator av nukleär faktor kappa-B-ligand (RANKL) och dess användning är associerad med en minskad risk för vertebral, icke-vertebral och höftfraktur hos postmenopausala kvinnor. En nyligen genomförd randomiserad kontrollerad studie har visat att denosumab är mer effektivt än risedronat för att förbättra BMD hos patienter med GIOP. Denosumab har bekräftats effektivt hos GIOP-patienter men dess effekt hos högriskpatienter med osteopeni har inte studerats väl. Å andra sidan är zoledronsyra licensierad för behandling av GIOP och försök fann att zoledronsyra förbättrar bentätheten i ländryggen eller lårbenshalsen vid 12 månaders behandling. Aktuella bevis för att jämföra effekten mellan denosumab och zoledronsyra saknas.

I denna prospektiva studie syftade utredarna till att bedöma effekten av denosumab och zoledronsyra vid behandling av IIMs-patienter med minskad bentäthet.

Studiemetoder Detta är en prospektiv öppen kontrollerad studie. Alla IIMs-patienter som följs upp på Kwong Wah-sjukhuset är inbjudna att delta i denna studie. Behörighets-, inkluderings- och uteslutningskriterier beskrivs i detalj i efterföljande sessioner. Alla inkluderade patienter kommer att ha dubbelenergiröntgenabsorptiometri (DEXA) skanning utförd vid baslinjen. Alla deltagare kommer att fortsätta tillskott av kalcium (1000 mg dagligen) och D-vitamin (minst 800 internationella enheter dagligen). Patienter med osteopeni eller osteoporos i en DEXA-skanning kommer att randomiseras genom datorgenererade block i förhållandet 1:1 till att få denosumab (behandlingsgrupp) eller zoledronsyra (kontrollerad grupp). Denosumab ges som 60 mg subkutant var 6:e ​​månad, efter FDA-godkänd dosering. Zoledronsyra administreras intravenöst med 5 mg per år. DEXA-skanningen kommer att upprepas efter 12 månaders behandling.

Alla deltagare kommer att intervjuas och granskas vid rekryteringstillfället och vid efterföljande uppföljningsbesök. Patienter som ingår i studien kommer att delta i uppföljningsbesök minst var fjärde månad med övervakning av biverkningar i samband med användning av denosumab eller zoledronsyra. I händelse av allvarliga biverkningar kommer behandlingen att avbrytas och patienter dras ur denna studie.

Demografiska data inklusive ålder, kön, etnicitet, kroppsvikt och längd, menopausal status, paritet, historia av rökning och alkoholkonsumtion och komorbiditeter kommer att registreras. Diagnos och klassificering av IIM enligt Bohan och Peters kriterier (14) och sjukdomens varaktighet kommer också att dokumenteras. Detaljer om behandlingsregimen inklusive dosering av GCs vid tidpunkten för rekrytering, kumulativ GCs-dosering, samtidiga immunsuppressiva medel och medicinhistorik kommer att registreras. Personlig historia av tidigare vertebral eller osteoporotisk fraktur och avaskulär nekros kommer att screenas. Komplikationer relaterade till IIM som inkluderade interstitiell lungsjukdom, dysfagi och malignitet och Health assessment questionnaire disability index (HAQ-DI) vid baslinjen kommer att dokumenteras. Blodresultat inklusive serumalbuminnivå, C-reaktivt protein (CRP), erytrocytsedimentationshastighet (ESR) och kreatinkinas (CPK) kommer att mätas vid baslinjen och vid uppföljningsbesök.

BMD-resultat registreras i termer av absolut värde, T-poäng (Antal standardavvikelser över eller under medelresultat för unga vuxna) och Z-poäng (Antal standardavvikelser över eller under medelresultat för den åldersmatchade populationen). Röntgenbilder av bröst- och ländryggen kommer att göras vid inskrivningen och vid slutförandet av studien för att leta efter kotkollapser. Kotakollaps definieras som en förlust av minst 25 % höjd av kotor. Frakturer och ny vertebral kollaps under studieperioden kommer att dokumenteras.

IIMs sjukdomsaktivitet vid baslinjen mäts av läkares och patientens globala bedömning genom visuell analog skala, manuell muskeltestning 8 (MMT8) och Myosit Disease Activity Assessment Visual Analogue Scale (MYOACT).

BMD vid ländryggen (L1-4), höft- och lårbenshalsen mäts med DEXA-skanning med Hologic Discovery DXA-system (Modell: Discovery W, Hologic, Bedford, USA) Referensintervallen för T-poäng för män och kvinnor härleds från en databas från University of Hong Kong, med hjälp av matchade Hongkongs manliga och kvinnliga data. De tekniker som ansvarar för att läsa DEXA-bilder är blinda för detaljerna i studien.

Patienter inbjuds att gå med i denna studie från augusti juni 2019 till december 2019. Baslinje-DEXA-skanning och randomisering kommer att utföras inom 1 månad efter studieregistreringen. Deltagarna skulle få 12 månaders behandling och DEXA-skanningen kommer att upprepas inom 1 månad efter avslutad behandling. Studien och efterföljande analyser kommer att vara klara i mars 2021.

För uppskattningen av provstorleken är den genomsnittliga baslinjen för BMD hos GIOP-patienter från lokala data 0,87 g/cm2 med en standardavvikelse på 0,085 g/cm2. Den förväntade ökningen av BMD efter 12 månaders behandling med denosumab är 8% jämfört med placebo medan zoledronsyra är associerad med en 6-7% ökning av BMD jämfört med placebo. Den beräknade provstorleken är 23 patienter i varje grupp under antagande av 5 % typ I-fel och 80 % effekt.

För statistisk analys uttrycks beskrivande statistik för demografiska och kliniska data som medel +/- standardavvikelse om de är normalfördelade eller som median och intervall annars. Independent Students t-test används för att analysera kontinuerliga variabler med normalfördelning och Chi-kvadrattest för kategoriska variabler. Skillnader i BMD mellan de två grupperna jämförs med parat t-test. Efter justering av confounding faktor kommer analys av kovariansmetod (generell linjär modell) att göras. Justerade kovariater inkluderar ålder, kön, BMI, röknings- och alkoholstatus, varaktigheten av klimakteriet hos kvinnliga patienter, varaktigheten av GC och kumulativ dos av GC. För att bedöma riskfaktorer förknippade med minskad BMD bedöms sambanden mellan de kontinuerliga variablerna och BMD med Pearsons korrelationstest. Univariat analys följt av multipel linjär regressionsmodell används för att identifiera de oberoende variablerna för BMD. Ett P-värde på < 0,05 anses vara statistiskt signifikant. SPSS 25 kommer att användas för statistisk analys.

Denna studie är godkänd av den lokala etiska kommittén - Forskningsetisk ansökan (Kowloon Central/Kowloon East) och genomförs helt i enlighet med Helsingforsdeklarationen. Skriftligt samtycke inhämtas från alla deltagare. Allvarliga biverkningar kommer att rapporteras till forsknings- och etikkommittén.

Detta är en utredare initierad studie som inte stöds av något läkemedelsföretag. Författarna har inga intressekonflikter att deklarera.

Resultatmått kommer att beskrivas i efterföljande sessioner.