マイクロサテライト安定型 BRAF V600E 転移性結腸直腸癌の治療における Encorafenib、Binimetinib、および Nivolumab

包含基準:

• -参加者は、結腸または直腸の腺癌の組織学的または細胞学的に確認された診断を受けている必要があり、固形腫瘍の反応評価基準（RECIST 1.1）基準に従って測定可能な切除不能および/または転移性疾患の臨床的確認が必要です。
• 臨床検査改善法（CLIA）認定検査室で実施された検査から検出されたBRAFV600E腫瘍の確認
• CLIA認定ラボで実施された試験によるMSSステータスの確認
• -mCRCに対する少なくとも1つの全身化学療法レジメンによる以前の治療、または切除されたCRCに対する補助化学療法の6か月以内の切除不能または転移性疾患の発症を伴う再発/進行
• -Eastern Cooperative Oncology Group のパフォーマンス ステータス (ECOG PS) =< 1 (カルノフスキー >= 70%)
• 絶対好中球数 (ANC) >= 1.0 x 10^9/L
• 輸血の有無にかかわらず、ヘモグロビン (Hgb) >= 9 g/dL
• 血小板 (PLT) >= 100 x 10^9/L 輸血なし

• 総ビリルビン = < 1.5 x 正常上限 (ULN) および < 2 mg/dL

  • 注: 総ビリルビン値が ULN の 1.5 倍を超えている、および/またはギルバート病を患っている患者は、直接ビリルビン値が 0.5 mg/dl または ULN のいずれか高い方である場合に許可されます。
• -アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）および/またはアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）=<3 x ULN
• -血清クレアチニン=<1.5 x ULN、または計算されたクレアチニンクリアランス（Cockcroft-Gaultに従って決定）>=スクリーニング時の50 mL /分
• 補正 QT (QTc) 間隔 =< 480 ms (できれば 3 通の心電図 [ECG] の平均値)
• 書面によるインフォームドコンセント文書を理解する能力、およびそれに署名する意思

• 発育中のヒト胎児に対する治験薬の影響は不明です。 -女性患者は、少なくとも1年間閉経後でなければならず、少なくとも6週間は外科的に無菌であるか、妊娠を避けるために適切な予防措置を講じることに同意する必要があります。

  • 出産の可能性のある女性参加者 (WOCBP) は、適切な避妊法を使用することに同意する必要があります: *この段落の下のリストを参照してください* 研究参加期間と 5 か月間 (つまり、30 日 [排卵周期] に加えて調査に必要な時間)試験治療の最後の投与後、薬物は約5回の半減期を経る）。 出産の可能性のあるすべての女性についてのみ、治療開始から 24 時間以内に妊娠検査の結果が陰性でなければなりません。 女性またはパートナーがこの研究に参加している間に妊娠した場合、または妊娠していると思われる場合は、直ちに主治医に知らせてください。
  • WOCBPで性的に活発な男性は、避妊方法の指示に従うことに同意する必要があります*この段落の下のリストを参照してください*ニボルマブによる研究治療の期間中および研究治療の最後の投与から7か月後（つまり、90日間[精子ターンオーバーの期間] に加えて、治験薬が約 5 回の半減期を経るのに必要な時間。)

  • 受け入れられている避妊手段:

    • 性交を完全に控えることが、患者の好みの通常のライフスタイルに一致している場合
    • ダブルバリア工法
    • 子宮内避妊器具の使用と組み合わせた殺精子剤入りコンドーム
    • 横隔膜の使用と組み合わせた殺精子剤を含むコンドーム
    • 避妊パッチまたは膣リング
    • 経口避妊薬、注射避妊薬、または埋め込み避妊薬
    • encorafenib が CYP3A4 を誘発する可能性があるため、ホルモン剤 (避妊パッチ、膣リング、経口、注射、または埋め込み避妊薬を含むがこれらに限定されない) は、他の非常に効果的または許容される方法と組み合わせた場合にのみ許可されます。
    • -外科的滅菌（子宮摘出術、卵管結紮術または精管切除術を伴うまたは伴わない両側卵巣摘出術） 研究治療を受ける少なくとも6週間前。 卵巣摘出術のみの場合、黄体形成ホルモン、卵胞刺激ホルモン、および/またはエストラジオールのフォローアップレベルによって女性の生殖状態が確認された場合のみ
  • このプロトコルで治療または登録された男性は、研究前、研究参加期間中、および研究治療の最後の投与から100日間、適切な避妊を使用することに同意する必要があります
• 経口薬を服用できる

除外基準:

• -同時コルチコステロイド療法または他の免疫抑制薬の同時使用（IVコントラストアレルギー/反応の前投薬としての研究でのコルチコステロイドの使用は許可されています）。 毎日ステロイド補充療法を受けている被験者 (プレドニゾンに相当 =< 1 日 10 mg) は、この規則の例外として機能します。
• -抗PD-1、抗PD-L1、抗PD-L2、抗CD137、または抗細胞傷害性Tリンパ球関連抗原-4（CTLA-4）を含むがこれらに限定されない以前の免疫チェックポイント療法) 抗体、または抗腫瘍目的で投与されるその他の以前の免疫療法剤
• -以前のB-raf（BRAF）またはマイトジェン活性化細胞外キナーゼ（MEK）を標的とした治療
• -ビニメチニブまたはエンコラフェニブのいずれかの成分またはそれらの賦形剤に対する既知の過敏症または禁忌
• -以前の同種組織/固形臓器移植
• -間質性肺疾患（ILD）または経口またはIVステロイドを必要とする肺炎の病歴
• -治験薬の最初の投与前30日以内に生ワクチンを受領した。 生ウイルスを含まない季節性インフルエンザワクチンは許可されています
• -ヒト化またはヒトモノクローナル抗体療法に起因するグレード3または4のアレルギー反応の病歴
• 抗生物質の同時使用を必要とする活動性感染症

• 症候性脳転移

  • 注：コルチコステロイドおよび抗てんかん療法の非存在下で無症候性である、この状態に対して以前に治療された、または治療されていない患者は許可されます。 -脳転移は> = 4週間安定している必要があり、画像検査（例：磁気共鳴画像法[MRI]またはコンピューター断層撮影法[CT]）により、スクリーニング時に進行性脳転移の現在の証拠がないことを示しています
• 軟髄膜疾患
• -研究登録から3年以内の以前または同時の悪性腫瘍。ただし、次の例外があります：適切に治療された基底細胞または扁平上皮細胞皮膚がん、表在性膀胱がん、前立腺上皮内腫瘍、子宮頸部の上皮内がん、またはその他の非侵襲的または無痛性の悪性腫瘍; -他の固形腫瘍は、研究に参加する前に少なくとも3年間再発の証拠なしに治癒的に治療されました

• -次のいずれかを含む、心血管機能の障害または臨床的に重要な心血管疾患：

  • -急性冠症候群の病歴（心筋梗塞、不安定狭心症、冠動脈バイパス移植、冠動脈形成術、またはステント術を含む）スクリーニングの6か月未満
  • 症候性慢性心不全（すなわち、 グレード2以上）、臨床的に重要な心不整脈および/または伝導異常の履歴または現在の証拠 スクリーニングの6か月未満（安静時徐脈、制御されていない心房細動または制御されていない発作性上室性頻脈を含む）
  • -マルチゲート取得（MUGA）または心エコー図（ECHO）によって決定される左室駆出率（LVEF）<50％
• -現在の治療にもかかわらず、収縮期血圧> = 160 mmHgまたは拡張期血圧> = 100 mm Hgの持続的な上昇として定義される制御されていない高血圧
• -HIV（ヒト免疫不全ウイルス）、活動性B型肝炎、および/または活動性C型肝炎感染の既知の陽性血清学
• -急性または慢性膵炎の既知の病歴（過去24か月に再発のない急性膵炎の病歴は許可されます）
• 潰瘍性大腸炎およびクローン病を含む炎症性腸疾患の既往歴のある患者は、この研究から除外され、症候性自己免疫疾患の既往歴のある患者も同様です (例: 関節リウマチ、全身性進行性硬化症 [強皮症]、全身性エリテマトーデス)。 、自己免疫性血管炎[例えば、ウェゲナー肉芽腫症]);中枢神経系（CNS）または自己免疫起源と考えられる運動神経障害（例：ギランバレー症候群および重症筋無力症、多発性硬化症）。 グレイブスの患者？ 病気は許される
• -障害のある胃腸（GI）機能または研究薬の吸収を大幅に変更する可能性のある疾患（例、潰瘍性疾患、制御不能な嘔吐、吸収不良症候群、腸吸収の減少を伴う小腸切除）
• -クレアチンキナーゼ（CK）の上昇に関連する神経筋障害の同時発生（例、炎症性ミオパシー、筋ジストロフィー、筋萎縮性側索硬化症、脊髄性筋萎縮症）
• -網膜静脈閉塞症（RVO）の履歴または現在の証拠、またはRVOの現在の危険因子（制御されていない緑内障または高眼圧症、過粘稠度または凝固亢進症候群の病歴など）;網膜変性疾患の病歴

• -血栓塞栓性または脳血管イベントの履歴 = < 研究治療の最初の投与の12週間前。 例としては、一過性脳虚血発作、脳血管障害、血行動態的に重要な (すなわち 大規模または準大規模）深部静脈血栓症または肺塞栓症

  • 注：深部静脈血栓症または肺塞栓のいずれかを有する患者 血行動態の不安定性をもたらさない 少なくとも4週間抗凝固薬の安定した用量を使用している限り、登録が許可されています
  • 注：留置カテーテルまたはその他の処置に関連する血栓塞栓症の患者が登録される場合があります
• 調査官に、他の条件はありますか？ 安全性への懸念または臨床試験手順の順守により、臨床試験への患者の参加を禁忌とする
• -大手術=治験薬の開始前6週間未満、または治験責任医師の裁量によるそのような処置の副作用からの回復の失敗
• 妊娠中または授乳中（授乳中）の女性。妊娠は、受胎後および妊娠終了までの女性の状態として定義され、陽性のヒト絨毛性ゴナドトロピン（hCG）臨床検査によって確認されます
• 囚人または非自発的に投獄された人
• -患者の情報を理解し、インフォームドコンセントを与え、研究プロトコルを遵守するか、研究を完了する能力を損なう可能性のある医学的、精神医学的、認知的またはその他の状態