Encorafenib, binimetinib és nivolumab a mikroszatellit stabil BRAF V600E metasztatikus vastag- és végbélrák kezelésében

Bevételi kritériumok:

• A résztvevőknek szövettanilag vagy citológiailag megerősített vastag- vagy végbél adenokarcinóma diagnózissal kell rendelkezniük, a nem reszekálható és/vagy metasztatikus betegség klinikai megerősítésével, amely mérhető a szilárd daganatok válaszértékelési kritériumai (RECIST 1.1) kritériumai szerint.
• A Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) által tanúsított laboratóriumban végzett vizsgálatok során kimutatott BRAFV600E daganat megerősítése
• Az MSS-státusz megerősítése CLIA-tanúsítvánnyal rendelkező laboratóriumban végzett vizsgálatból
• Előzetes kezelés legalább egy szisztémás kemoterápiás sémával mCRC esetén, vagy recidíva/progresszió nem reszekálható vagy metasztatikus betegség kialakulásával a reszekált CRC adjuváns kemoterápiáját követő 6 hónapon belül
• Keleti Szövetkezeti Onkológiai Csoport teljesítménystátusza (ECOG PS) =< 1 (Karnofsky >= 70%)
• Abszolút neutrofilszám (ANC) >= 1,0 x 10^9/l
• Hemoglobin (Hgb) >= 9 g/dl transzfúzióval vagy anélkül
• Vérlemezkék (PLT) >= 100 x 10^9/l transzfúzió nélkül

• Összes bilirubin = < 1,5-szerese a normál felső határának (ULN) és < 2 mg/dl

  • Megjegyzés: Azok a betegek, akiknek összbilirubinszintje > 1,5 x ULN és/vagy Gilbert-kórban szenvednek, akkor engedélyezhető, ha közvetlen bilirubinszintjük =< 0,5 mg/dl vagy ULN, attól függően, hogy melyik a magasabb.
• Aszpartát aminotranszferáz (AST) és/vagy alanin aminotranszferáz (ALT) = < 3 x ULN
• Szérum kreatinin = < 1,5 x ULN, vagy számított kreatinin clearance (Cockcroft-Gault szerint meghatározva) >= 50 ml/perc a szűréskor
• Korrigált QT (QTc) intervallum = < 480 ms (lehetőleg háromszori elektrokardiogram [EKG] átlaga)
• Képes megérteni az írásos beleegyező nyilatkozatot, és hajlandó az aláírására

• A vizsgált gyógyszereknek a fejlődő emberi magzatra gyakorolt ​​hatása nem ismert. A női betegeknek vagy legalább 1 évig posztmenopauzában kell lenniük, legalább 6 hétig műtétileg sterileknek kell lenniük, vagy bele kell egyeznie abba, hogy megfelelő óvintézkedéseket tegyenek a terhesség elkerülése érdekében a szűréstől a vizsgálati kezelés abbahagyását követő 5 hónapig, ha termékenyek.

  • A fogamzóképes korú női résztvevőknek (WOCBP) bele kell állapodniuk a megfelelő fogamzásgátlás használatába: *lásd e bekezdés alatti listát* a vizsgálatban való részvétel idejére és 5 hónapig (azaz 30 napig [az ovulációs ciklus időtartama] plusz a vizsgálathoz szükséges idő) körülbelül öt felezési időt) a vizsgálati kezelés utolsó beadása után. Csak minden fogamzóképes nő esetében a terhességi teszt eredményének negatívnak kell lennie a kezelés megkezdését követő 24 órán belül. Ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben ő vagy partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát.
  • A WOCBP-vel szexuálisan aktív férfiaknak bele kell egyezniük abba, hogy követik a fogamzásgátlási módszer(ek)re vonatkozó utasításokat *lásd e bekezdés alatti listát* a nivolumabbal végzett vizsgálati kezelés időtartama alatt és a vizsgálati kezelés utolsó adagját követő 7 hónapig (azaz 90 nap). a spermiumforgalom időtartama], plusz az az idő, amely ahhoz szükséges, hogy a vizsgált gyógyszer körülbelül öt felezési időt átéljen.)

  • Elfogadott fogamzásgátlási eszközök:

    • A szexuális közösüléstől való teljes tartózkodás, ha ez összhangban van a páciens preferált és szokásos életmódjával
    • Kettős gát módszerek
    • Óvszer spermiciddel, méhen belüli eszközzel együtt
    • Óvszer spermiciddel, membrán használatával együtt
    • Fogamzásgátló tapasz vagy hüvelygyűrű
    • Orális, injekciós vagy beültetett fogamzásgátlók
    • Az enkorafenib CYP3A4-indukáló képessége miatt a hormonális szerek (beleértve, de nem kizárólagosan a fogamzásgátló tapaszt, hüvelygyűrűt, orális, injekciós vagy beültetett fogamzásgátlót) csak más rendkívül hatékony vagy elfogadható módszerekkel kombinálva megengedettek.
    • Sebészeti sterilizáció (kétoldali petefészek-eltávolítás méheltávolítással vagy anélkül, petevezeték lekötése vagy vazektómia) legalább 6 héttel a vizsgálati kezelés megkezdése előtt. Önmagában végzett peteeltávolítás esetén csak akkor, ha a nő reproduktív állapotát a luteinizáló hormon, a tüszőstimuláló hormon és/vagy az ösztradiol követési szintjével igazolták.
  • Az ebben a protokollban kezelt vagy beiratkozott férfiaknak bele kell állniuk a megfelelő fogamzásgátlás alkalmazásába a vizsgálat előtt, a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt és a vizsgálati kezelés utolsó beadása után 100 nappal.
• Képes orális gyógyszerek szedésére

Kizárási kritériumok:

• Egyidejű kortikoszteroid terápia vagy bármely más immunszuppresszív gyógyszer egyidejű alkalmazása (a vizsgálat során a kortikoszteroidok alkalmazása IV kontrasztallergiák/reakciók előgyógyszereként megengedett). Ez alól a szabály alól kivételt képeznek azok az alanyok, akik napi szteroidpótló kezelésben részesülnek (a prednizonnak megfelelő napi adag =<10 mg).
• Előzetes immunellenőrző terápia, beleértve, de nem kizárólagosan, anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 vagy anti-citotoxikus T-limfocitához kapcsolódó antigén-4 (CTLA-4) ) antitest vagy bármely más korábbi immunterápiás szer, amelyet daganatellenes szándékkal adtak be
• Korábbi B-raf (BRAF) vagy mitogén aktivált extracelluláris kináz (MEK) célzott terápia
• Ismert túlérzékenység vagy ellenjavallat a binimetinib vagy az enkorafenib bármely összetevőjével vagy segédanyagaival szemben
• Korábbi allogén szövet/szilárd szerv transzplantáció
• Intersticiális tüdőbetegség (ILD) vagy tüdőgyulladás a kórtörténetében, amely orális vagy intravénás szteroid kezelést igényelt
• Élő vakcina kézhezvétele a vizsgálati gyógyszer első beadását megelőző 30 napon belül. Élő vírust nem tartalmazó szezonális influenza elleni vakcinák megengedettek
• Humanizált vagy humán monoklonális antitest-terápiának tulajdonított 3. vagy 4. fokozatú allergiás reakció anamnézisében
• Aktív fertőzés, amely egyidejű antibiotikumot igényel

• Bármilyen tüneti agyi áttét

  • Megjegyzés: Kortikoszteroid és epilepszia elleni kezelés hiányában tünetmentesen kezelt vagy nem kezelt betegek engedélyezettek. Az agyi metasztázisoknak több mint 4 hétig stabilnak kell lenniük, és a képalkotás (pl. mágneses rezonancia képalkotás [MRI] vagy számítógépes tomográfia [CT]) nem mutat jelenlegi bizonyítékot progresszív agyi metasztázisokra a szűrés során
• Leptomeningealis betegség
• Korábbi vagy egyidejű rosszindulatú daganat a vizsgálatba való belépéstől számított 3 éven belül, a következő kivételekkel: megfelelően kezelt bazális vagy laphámsejtes bőrrák, felületes húgyhólyagrák, prosztata intraepiteliális neoplazma, méhnyak in situ carcinoma vagy más nem invazív vagy indolens rosszindulatú daganat; egyéb szolid daganatok, amelyeket a vizsgálatba való belépés előtt legalább 3 évig kuratív módon kezeltek a kiújulás bizonyítéka nélkül

• Károsodott szív- és érrendszeri funkció vagy klinikailag jelentős szív- és érrendszeri betegségek, beleértve a következők bármelyikét:

  • Akut koszorúér-szindrómák anamnézisében (beleértve a szívinfarktust, az instabil anginát, a koszorúér bypass graftot, a coronaria angioplasztikát vagy a stentelést) kevesebb mint 6 hónappal a szűrés előtt
  • Tünetekkel járó krónikus szívelégtelenség (pl. 2-es vagy magasabb fokozat), klinikailag jelentős szívritmuszavar és/vagy ingerületvezetési rendellenesség anamnézisében vagy jelenlegi bizonyítékaiban a szűrés előtt 6 hónappal (beleértve a nyugalmi bradycardiát, a kontrollálatlan pitvarfibrillációt vagy az ellenőrizetlen paroxizmális supraventrikuláris tachycardiát)
  • A bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) < 50% többkapu-felvétellel (MUGA) vagy echokardiogrammal (ECHO) meghatározva
• Kontrollálatlan hipertónia: a szisztolés vérnyomás >= 160 Hgmm vagy a diasztolés vérnyomás >= 100 Hgmm tartós emelkedése a jelenlegi terápia ellenére
• Ismert pozitív szerológia HIV (humán immunhiány vírus), aktív hepatitis B és/vagy aktív hepatitis C fertőzésre
• Akut vagy krónikus hasnyálmirigy-gyulladás ismert anamnézisében (az előző 24 hónapban ismétlődő események nélküli akut pancreatitis kórelőzménye megengedett)
• Azok a betegek, akiknek anamnézisében gyulladásos bélbetegség, beleértve a fekélyes vastagbélgyulladást és a Crohn-betegséget, kizárták a vizsgálatból, csakúgy, mint azok a betegek, akiknek a kórelőzményében tüneti autoimmun betegség (pl. rheumatoid arthritis, szisztémás progresszív szklerózis [scleroderma], szisztémás lupus erythematosus) szerepel. autoimmun vasculitis [például Wegener granulomatosis]); központi idegrendszeri (CNS) vagy autoimmun eredetűnek tartott motoros neuropátia (pl. Guillain-Barre szindróma és myasthenia gravis, sclerosis multiplex). Graves betegek? betegség engedélyezve lesz
• Károsodott gasztrointesztinális (GI) funkció vagy olyan betegség, amely jelentősen megváltoztathatja a vizsgált gyógyszer felszívódását (pl. fekélyes betegségek, kontrollálatlan hányás, felszívódási zavar szindróma, vékonybél reszekció csökkent bélfelszívódással)
• Emelkedett kreatin-kináz (CK) szinttel összefüggő egyidejű neuromuszkuláris rendellenesség (pl. gyulladásos myopathiák, izomdystrophia, amiotrófiás laterális szklerózis, spinális izomsorvadás)
• A retina véna elzáródásának (RVO) anamnézisében vagy jelenlegi bizonyítékaiban vagy az RVO jelenlegi kockázati tényezőiben (pl. kontrollálatlan glaukóma vagy okuláris hipertónia, a kórelőzményben szereplő hiperviszkozitás vagy hiperkoagulabilitási szindróma); retina degeneratív betegség a kórtörténetében

• Thromboemboliás vagy cerebrovascularis események anamnézisében =< 12 héttel a vizsgálati kezelés első adagja előtt. Ilyenek például az átmeneti ischaemiás rohamok, cerebrovaszkuláris balesetek, hemodinamikailag jelentős (pl. masszív vagy szubmasszív) mélyvénás trombózis vagy tüdőembólia

  • Megjegyzés: A hemodinamikai instabilitást nem okozó mélyvénás trombózisban vagy tüdőembóliában szenvedő betegek is beiratkozhatnak, amennyiben legalább 4 hétig stabil dózisú véralvadásgátlót kapnak.
  • Megjegyzés: A beépített katéterekkel vagy más eljárásokkal kapcsolatos thromboemboliás eseményekben szenvedő betegeket be lehet vonni.
• Bármilyen más feltétel, amely a nyomozóban fennállna ellenjavallt a betegnek a klinikai vizsgálatban való részvétele biztonsági aggályok vagy a klinikai vizsgálati eljárások betartása miatt
• Súlyos műtét = < 6 héttel a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt, vagy az ilyen eljárás mellékhatásaiból való felépülés sikertelensége a kezelő vizsgáló döntése szerint
• Terhes vagy szoptató (szoptató) nőstények, ahol a terhesség a nőstény fogantatás utáni állapota, a terhesség befejezéséig, amelyet pozitív humán koriongonadotropin (hCG) laboratóriumi teszt igazol
• Foglyok vagy önkéntelenül bebörtönzött személyek
• Orvosi, pszichiátriai, kognitív vagy egyéb állapotok, amelyek veszélyeztethetik a beteg azon képességét, hogy megértse a beteg információit, beleegyezését adja, megfeleljen a vizsgálati protokollnak vagy befejezze a vizsgálatot.