Encorafenib, Binimetinib och Nivolumab vid behandling av mikrosatellitstabil BRAF V600E Metastatisk kolorektal cancer

Inklusionskriterier:

• Deltagarna måste ha histologiskt eller cytologiskt bekräftad diagnos av adenokarcinom i tjocktarmen eller ändtarmen, med klinisk bekräftelse av inoperabel och/eller metastaserad sjukdom som är mätbar enligt kriterierna för responsevaluering i solida tumörer (RECIST 1.1)
• Bekräftelse av BRAFV600E-tumör som upptäckts från tester utförda i ett Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA)-certifierat laboratorium
• Bekräftelse av MSS-status från testning utförd i ett CLIA-certifierat laboratorium
• Tidigare behandling med minst en systemisk kemoterapiregim för mCRC, eller återfall/progression med utveckling av inoperabel eller metastaserande sjukdom inom 6 månader efter adjuvant kemoterapi för resekerad CRC
• Eastern Cooperative Oncology Group prestationsstatus (ECOG PS) =< 1 (Karnofsky >= 70%)
• Absolut neutrofilantal (ANC) >= 1,0 x 10^9/L
• Hemoglobin (Hgb) >= 9 g/dL med eller utan transfusioner
• Trombocyter (PLT) >= 100 x 10^9/L utan transfusioner

• Totalt bilirubin =< 1,5 x övre normalgräns (ULN) och < 2 mg/dL

  • Obs: Patienter som har en total bilirubinnivå > 1,5 x ULN och/eller har Gilberts sjukdom kommer att tillåtas om deras direkta bilirubinnivå är =< 0,5 mg/dl eller ULN, beroende på vilket som är högre.
• Aspartataminotransferas (AST) och/eller alaninaminotransferas (ALT) =< 3 x ULN
• Serumkreatinin =< 1,5 x ULN, eller beräknat kreatininclearance (bestämt enligt Cockcroft-Gault) >= 50 ml/min vid screening
• Korrigerat QT (QTc) intervall =< 480 ms (helst medelvärdet från tredubbla elektrokardiogram [EKG])
• Förmåga att förstå ett skriftligt informerat samtycke och viljan att underteckna det

• Effekterna av studieläkemedlen på det växande mänskliga fostret är okända. Kvinnliga patienter måste antingen vara postmenopausala i minst 1 år, kirurgiskt sterila i minst 6 veckor, eller måste gå med på att vidta lämpliga försiktighetsåtgärder för att undvika graviditet från screening under 5 månader efter avslutad studiebehandling om de är i fertil ålder.

  • Kvinnliga deltagare i fertil ålder (WOCBP) måste gå med på att använda adekvat preventivmedel: *se listan nedanför detta stycke* under hela studiedeltagandet och i 5 månader (dvs. 30 dagar [varaktighet av ägglossningscykel] plus den tid som krävs för undersökningen läkemedel som ska genomgå cirka fem halveringstider) efter den senaste administreringen av studiebehandlingen. Endast för alla kvinnor i fertil ålder måste resultatet av graviditetstestet vara negativt inom 24 timmar efter påbörjad behandling. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare
  • Män som är sexuellt aktiva med WOCBP måste gå med på att följa instruktionerna för preventivmetod(er) *se listan nedanför detta stycke* under hela studiebehandlingen med nivolumab och 7 månader efter den sista dosen av studiebehandlingen (d.v.s. 90 dagar [ varaktighet av spermieomsättning] plus den tid som krävs för att prövningsläkemedlet ska genomgå cirka fem halveringstider.)

  • Godkända preventivmedel:

    • Fullständig avhållsamhet från samlag när detta är i linje med patientens föredragna och vanliga livsstil
    • Dubbla barriärmetoder
    • Kondom med spermiedödande medel i samband med användning av en intrauterin enhet
    • Kondom med spermiedödande medel i samband med användning av diafragma
    • P-plåster eller vaginalring
    • Orala, injicerbara eller implanterade preventivmedel
    • På grund av encorafenibs potential att inducera CYP3A4, är hormonella medel (inklusive men inte begränsat till p-plåster, vaginalring, orala, injicerbara eller implanterade preventivmedel) endast tillåtna i kombination med andra mycket effektiva eller acceptabla metoder
    • Kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi med eller utan hysterektomi, tubal ligering eller vasektomi) minst 6 veckor innan studiebehandling påbörjas. Enbart vid ooforektomi, endast när kvinnans reproduktionsstatus har bekräftats av uppföljningsnivåer av luteiniserande hormon, follikelstimulerande hormon och/eller östradiol
  • Män som behandlas eller registreras enligt detta protokoll måste också gå med på att använda adekvat preventivmedel före studien, under hela studiedeltagandet och 100 dagar efter den senaste administreringen av studiebehandlingen
• Kan ta orala mediciner

Exklusions kriterier:

• Samtidig kortikosteroidbehandling eller samtidig användning av andra immunsuppressiva läkemedel (kortikosteroidanvändning i studien som premedicinering för intravenös kontrastallergi/reaktion är tillåten). Försökspersoner som får daglig steroidersättningsterapi (motsvarande prednison =< 10 mg dagligen) utgör ett undantag från denna regel
• Tidigare immunkontrollpunktsterapi inklusive, men inte begränsat till, ett anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 eller anti-cytotoxiskt T-lymfocyt-associerat antigen-4 (CTLA-4) ) antikropp, eller något annat tidigare immunterapimedel administrerat med antineoplastisk avsikt
• Tidigare B-raf (BRAF)- eller mitogenaktiverad extracellulärt kinas (MEK)-inriktad terapi
• Känd överkänslighet eller kontraindikation mot någon komponent i binimetinib eller encorafenib eller deras hjälpämnen
• Tidigare allogen vävnad/fast organtransplantation
• Interstitiell lungsjukdom (ILD) eller historia av pneumonit som har krävt orala eller IV steroider
• Mottagande av ett levande vaccin inom 30 dagar före den första administreringen av studieläkemedlet. Säsongsinfluensavaccin som inte innehåller ett levande virus är tillåtna
• Historik av en grad 3 eller 4 allergisk reaktion tillskriven humaniserad eller human monoklonal antikroppsterapi
• Aktiv infektion som kräver samtidig användning av antibiotika

• Alla symtomatiska hjärnmetastaser

  • Obs: Patienter som tidigare behandlats eller obehandlats för detta tillstånd och som är asymtomatiska i frånvaro av kortikosteroid- och antiepileptika är tillåtna. Hjärnmetastaser måste vara stabila i >= 4 veckor, med avbildning (t.ex. magnetisk resonanstomografi [MRT] eller datortomografi [CT]) som inte visar några aktuella tecken på progressiva hjärnmetastaser vid screening
• Leptomeningeal sjukdom
• Tidigare eller samtidig malignitet inom 3 år från studiestart, med följande undantag: adekvat behandlad basal eller skivepitelcancer hudcancer, ytlig blåscancer, prostata intraepitelial neoplasm, karcinom in situ i livmoderhalsen eller annan icke-invasiv eller indolent malignitet; andra solida tumörer behandlade kurativt utan tecken på återfall i minst 3 år före studiestart

• Nedsatt kardiovaskulär funktion eller kliniskt signifikanta kardiovaskulära sjukdomar, inklusive något av följande:

  • Anamnes med akuta kranskärlssyndrom (inklusive hjärtinfarkt, instabil angina, kranskärlsbypasstransplantation, kranskärlsplastik eller stentning) < 6 månader före screening
  • Symtomatisk kronisk hjärtsvikt (dvs. grad 2 eller högre), historia eller aktuella tecken på kliniskt signifikant hjärtarytmi och/eller överledningsstörning < 6 månader före screening (inklusive vilobradykardi, okontrollerat förmaksflimmer eller okontrollerad paroxysmal supraventrikulär takykardi)
  • Vänsterkammars ejektionsfraktion (LVEF) < 50 % bestämt genom multi-gated acquisition (MUGA) eller ekokardiogram (ECHO)
• Okontrollerad hypertoni definieras som ihållande höjning av systoliskt blodtryck >= 160 mmHg eller diastoliskt blodtryck >= 100 mm Hg, trots aktuell behandling
• Känd positiv serologi för HIV (humant immunbristvirus), aktiv hepatit B och/eller aktiv hepatit C-infektion
• Känd historia av akut eller kronisk pankreatit (historik av akut pankreatit utan återkommande händelser under de föregående 24 månaderna tillåts)
• Patienter med en historia av inflammatorisk tarmsjukdom, inklusive ulcerös kolit och Crohns sjukdom, exkluderas från denna studie, liksom patienter med en historia av symptomatisk autoimmun sjukdom (t.ex. reumatoid artrit, systemisk progressiv skleros [sklerodermi], systemisk lupus erythematosus autoimmun vaskulit [t.ex. Wegeners granulomatosis]); centrala nervsystemet (CNS) eller motorisk neuropati som anses vara av autoimmun ursprung (t.ex. Guillain-Barres syndrom och myasthenia gravis, multipel skleros). Patienter med Graves? sjukdom kommer att tillåtas
• Nedsatt gastrointestinal (GI) funktion eller sjukdom som signifikant kan förändra absorptionen av studieläkemedlet (t.ex. ulcerösa sjukdomar, okontrollerade kräkningar, malabsorptionssyndrom, tunntarmsresektion med minskad intestinal absorption)
• Samtidig neuromuskulär störning som är associerad med förhöjt kreatinkinas (CK) (t.ex. inflammatoriska myopatier, muskeldystrofi, amyotrofisk lateralskleros, spinal muskelatrofi)
• Historik eller aktuella tecken på retinal venocklusion (RVO) eller aktuella riskfaktorer för RVO (t.ex. okontrollerad glaukom eller okulär hypertoni, historia av hyperviskositet eller hyperkoagulabilitetssyndrom); historia av retinal degenerativ sjukdom

• Historik av tromboemboliska eller cerebrovaskulära händelser =< 12 veckor före den första dosen av studiebehandlingen. Exempel inkluderar övergående ischemiska attacker, cerebrovaskulära olyckor, hemodynamiskt signifikanta (dvs. massiv eller submassiv) djup ventrombos eller lungemboli

  • Obs: Patienter med antingen djup ventrombos eller lungemboli som inte resulterar i hemodynamisk instabilitet får anmäla sig så länge de får en stabil dos av antikoagulantia i minst 4 veckor
  • Obs: Patienter med tromboemboliska händelser relaterade till kvarnande katetrar eller andra procedurer kan inskrivas
• Något annat villkor som skulle, i utredarens bedömning, kontraindikera patientens deltagande i den kliniska studien på grund av säkerhetsproblem eller överensstämmelse med kliniska studieprocedurer
• Större operation =< 6 veckor före start av studieläkemedlet eller misslyckande att återhämta sig från biverkningar av ett sådant ingrepp enligt den behandlande utredarens gottfinnande
• Gravida eller ammande (ammande) kvinnor, där graviditet definieras som en kvinnas tillstånd efter befruktning och fram till graviditetens avslutande, bekräftad av ett positivt laboratorietest för humant koriongonadotropin (hCG)
• Fångar eller personer som är ofrivilligt fängslade
• Medicinska, psykiatriska, kognitiva eller andra tillstånd som kan äventyra patientens förmåga att förstå patientinformationen, ge informerat samtycke, följa studieprotokollet eller slutföra studien