L'encorafenib, le binimetinib et le nivolumab dans le traitement du cancer colorectal métastatique BRAF V600E microsatellite stable

Critère d'intégration:

• Les participants doivent avoir un diagnostic histologiquement ou cytologiquement confirmé d'adénocarcinome du côlon ou du rectum, avec confirmation clinique d'une maladie non résécable et/ou métastatique mesurable selon les critères RECIST 1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours)
• Confirmation de la tumeur BRAFV600E détectée à partir de tests effectués dans un laboratoire certifié CLIA (Clinical Laboratory Improvement Act)
• Confirmation du statut MSS à partir des tests effectués dans un laboratoire certifié CLIA
• Traitement antérieur avec au moins un schéma de chimiothérapie systémique pour le CCRm, ou récidive/progression avec développement d'une maladie non résécable ou métastatique dans les 6 mois suivant la chimiothérapie adjuvante pour le CCR réséqué
• Statut de performance du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) =< 1 (Karnofsky >= 70%)
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) >= 1,0 x 10^9/L
• Hémoglobine (Hb) >= 9 g/dL avec ou sans transfusions
• Plaquettes (PLT) >= 100 x 10^9/L sans transfusions

• Bilirubine totale =< 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) et < 2 mg/dL

  • Remarque : Les patients qui ont un taux de bilirubine totale > 1,5 x LSN et/ou qui ont la maladie de Gilbert seront autorisés si leur taux de bilirubine directe est =< 0,5 mg/dl ou LSN, selon la valeur la plus élevée.
• Aspartate aminotransférase (AST) et/ou alanine aminotransférase (ALT) = < 3 x LSN
• Créatinine sérique =< 1,5 x LSN, ou clairance de la créatinine calculée (déterminée selon Cockcroft-Gault) >= 50 mL/min au dépistage
• Intervalle QT corrigé (QTc) =< 480 ms (de préférence la moyenne des électrocardiogrammes en triple [ECG])
• Capacité à comprendre un document de consentement éclairé écrit et volonté de le signer

• Les effets des médicaments à l'étude sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Les patientes doivent soit être ménopausées depuis au moins 1 an, stériles chirurgicalement pendant au moins 6 semaines, ou doivent accepter de prendre les précautions appropriées pour éviter une grossesse à partir du dépistage jusqu'à 5 mois après l'arrêt du traitement à l'étude si elles sont en âge de procréer

  • Les participantes en âge de procréer (WOCBP) doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate : *voir la liste sous ce paragraphe* ​​pendant la durée de la participation à l'étude et pendant 5 mois (c'est-à-dire 30 jours [durée du cycle ovulatoire] plus le temps nécessaire à l'étude médicament à subir environ cinq demi-vies) après la dernière administration du traitement à l'étude. Uniquement pour toutes les femmes en âge de procréer, le résultat du test de grossesse doit être négatif dans les 24 heures suivant le début du traitement. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.
  • Les hommes sexuellement actifs avec WOCBP doivent accepter de suivre les instructions relatives à la (aux) méthode(s) de contraception *voir la liste sous ce paragraphe* ​​pendant la durée du traitement de l'étude avec nivolumab et 7 mois après la dernière dose du traitement de l'étude (c'est-à-dire 90 jours [ durée du renouvellement des spermatozoïdes] plus le temps nécessaire pour que le médicament expérimental subisse environ cinq demi-vies.)

  • Moyens de contraception acceptés :

    • Abstinence complète de rapports sexuels lorsque cela est conforme au mode de vie préféré et habituel du patient
    • Méthodes à double barrière
    • Préservatif avec spermicide en conjonction avec l'utilisation d'un dispositif intra-utérin
    • Préservatif avec spermicide en conjonction avec l'utilisation d'un diaphragme
    • Patch contraceptif ou anneau vaginal
    • Contraceptifs oraux, injectables ou implantés
    • En raison du potentiel de l'encorafenib à induire le CYP3A4, les agents hormonaux (y compris, mais sans s'y limiter, le patch contraceptif, l'anneau vaginal, les contraceptifs oraux, injectables ou implantés) ne sont autorisés que lorsqu'ils sont associés à d'autres méthodes hautement efficaces ou acceptables.
    • Stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale avec ou sans hystérectomie, ligature des trompes ou vasectomie) au moins 6 semaines avant de prendre le traitement de l'étude. Dans le cas d'une ovariectomie seule, uniquement lorsque l'état reproducteur de la femme a été confirmé par des taux de suivi d'hormone lutéinisante, d'hormone folliculo-stimulante et/ou d'estradiol
  • Les hommes traités ou inscrits à ce protocole doivent également accepter d'utiliser une contraception adéquate avant l'étude, pendant toute la durée de la participation à l'étude et 100 jours après la dernière administration du traitement à l'étude.
• Capable de prendre des médicaments par voie orale

Critère d'exclusion:

• Corticothérapie concomitante ou utilisation concomitante de tout autre médicament immunosuppresseur (l'utilisation de corticostéroïdes pendant l'étude en tant que prémédication pour les allergies/réactions de contraste IV est autorisée). Les sujets qui reçoivent quotidiennement une corticothérapie substitutive (l'équivalent de la prednisone = < 10 mg par jour) font exception à cette règle
• Traitement immunitaire antérieur comprenant, mais sans s'y limiter, un anti-PD-1, un anti-PD-L1, un anti-PD-L2, un anti-CD137 ou un antigène-4 associé aux lymphocytes T cytotoxiques (CTLA-4 ) anticorps, ou tout autre agent d'immunothérapie antérieur administré dans un but antinéoplasique
• Traitement antérieur ciblant le B-raf (BRAF) ou la kinase extracellulaire activée par un mitogène (MEK)
• Hypersensibilité connue ou contre-indication à l'un des composants du binimetinib ou de l'encorafenib ou de leurs excipients
• Transplantation allogénique antérieure de tissus/d'organes solides
• Pneumopathie interstitielle (PID) ou antécédents de pneumonite ayant nécessité des stéroïdes oraux ou IV
• Réception d'un vaccin vivant dans les 30 jours précédant la première administration du médicament à l'étude. Les vaccins contre la grippe saisonnière qui ne contiennent pas de virus vivant sont autorisés
• Antécédents de réaction allergique de grade 3 ou 4 attribuée à un traitement par anticorps monoclonaux humanisés ou humains
• Infection active nécessitant l'utilisation concomitante d'antibiotiques

• Toute métastase cérébrale symptomatique

  • Remarque : Les patients précédemment traités ou non traités pour cette affection qui sont asymptomatiques en l'absence de corticothérapie et de traitement antiépileptique sont autorisés. Les métastases cérébrales doivent être stables pendant> = 4 semaines, avec une imagerie (par exemple, imagerie par résonance magnétique [IRM] ou tomodensitométrie [CT]) ne démontrant aucune preuve actuelle de métastases cérébrales progressives lors du dépistage
• Maladie leptoméningée
• Malignité antérieure ou concomitante dans les 3 ans suivant l'entrée à l'étude, avec les exceptions suivantes : cancer basocellulaire ou épidermoïde correctement traité, cancer superficiel de la vessie, néoplasme intraépithélial de la prostate, carcinome in situ du col de l'utérus ou autre tumeur maligne non invasive ou indolente ; autres tumeurs solides traitées de manière curative sans preuve de récidive pendant au moins 3 ans avant l'entrée à l'étude

• Altération de la fonction cardiovasculaire ou maladies cardiovasculaires cliniquement significatives, y compris l'un des éléments suivants :

  • Antécédents de syndromes coronariens aigus (y compris infarctus du myocarde, angor instable, pontage aortocoronarien, angioplastie coronarienne ou pose de stent) < 6 mois avant le dépistage
  • Insuffisance cardiaque chronique symptomatique (c.-à-d. grade 2 ou plus), antécédents ou signes actuels d'arythmie cardiaque cliniquement significative et/ou d'anomalie de la conduction < 6 mois avant le dépistage (y compris bradycardie au repos, fibrillation auriculaire non contrôlée ou tachycardie supraventriculaire paroxystique non contrôlée)
  • Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 %, déterminée par acquisition multi-fenêtres (MUGA) ou échocardiogramme (ECHO)
• Hypertension non contrôlée définie comme une élévation persistante de la pression artérielle systolique >= 160 mmHg ou de la pression artérielle diastolique >= 100 mmHg, malgré le traitement actuel
• Sérologie positive connue pour le VIH (virus de l'immunodéficience humaine), l'hépatite B active et/ou l'hépatite C active
• Antécédents connus de pancréatite aiguë ou chronique (les antécédents de pancréatite aiguë sans événement récurrent au cours des 24 mois précédents sont autorisés)
• Les patients ayant des antécédents de maladie intestinale inflammatoire, y compris la colite ulcéreuse et la maladie de Crohn, sont exclus de cette étude, tout comme les patients ayant des antécédents de maladie auto-immune symptomatique (par exemple, la polyarthrite rhumatoïde, la sclérose systémique progressive [sclérodermie], le lupus érythémateux disséminé , vascularite auto-immune [par exemple, granulomatose de Wegener]); système nerveux central (SNC) ou neuropathie motrice considérée comme d'origine auto-immune (par exemple, syndrome de Guillain-Barré et myasthénie grave, sclérose en plaques). Des patients avec des tombes ? la maladie sera autorisée
• Altération de la fonction gastro-intestinale (GI) ou maladie pouvant altérer de manière significative l'absorption du médicament à l'étude (par exemple, maladies ulcéreuses, vomissements incontrôlés, syndrome de malabsorption, résection de l'intestin grêle avec diminution de l'absorption intestinale)
• Trouble neuromusculaire concomitant associé à une élévation de la créatine kinase (CK) (p. ex., myopathies inflammatoires, dystrophie musculaire, sclérose latérale amyotrophique, amyotrophie spinale)
• Antécédents ou preuves actuelles d'occlusion veineuse rétinienne (OVR) ou facteurs de risque actuels d'OVR (par exemple, glaucome non contrôlé ou hypertension oculaire, antécédents de syndromes d'hyperviscosité ou d'hypercoagulabilité) ; antécédent de maladie dégénérative rétinienne

• Antécédents d'événements thromboemboliques ou cérébrovasculaires = < 12 semaines avant la première dose du traitement à l'étude. Les exemples incluent les accidents ischémiques transitoires, les accidents vasculaires cérébraux, les accidents hémodynamiques significatifs (c.-à-d. massive ou sous-massive) thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire

  • Remarque : les patients atteints de thrombose veineuse profonde ou d'embolie pulmonaire qui n'entraînent pas d'instabilité hémodynamique sont autorisés à s'inscrire tant qu'ils reçoivent une dose stable d'anticoagulants pendant au moins 4 semaines.
  • Remarque : Les patients présentant des événements thromboemboliques liés à des cathéters à demeure ou à d'autres procédures peuvent être inscrits
• Toute autre condition qui, de l'avis de l'enquêteur jugement, contre-indique la participation du patient à l'étude clinique en raison de problèmes de sécurité ou de conformité aux procédures d'étude clinique
• Chirurgie majeure = < 6 semaines avant le début du médicament à l'étude ou incapacité à se remettre des effets secondaires d'une telle procédure à la discrétion de l'investigateur traitant
• Femmes enceintes ou allaitantes (allaitantes), où la grossesse est définie comme l'état d'une femme après la conception et jusqu'à la fin de la gestation, confirmé par un test de laboratoire positif à la gonadotrophine chorionique humaine (hCG)
• Prisonniers ou personnes incarcérées involontairement
• Conditions médicales, psychiatriques, cognitives ou autres pouvant compromettre la capacité du patient à comprendre les informations du patient, à donner son consentement éclairé, à se conformer au protocole de l'étude ou à terminer l'étude