Encorafenib, Binimetinib e Nivolumab nel trattamento del carcinoma colorettale metastatico BRAF V600E stabile nei microsatelliti

Criterio di inclusione:

• I partecipanti devono avere una diagnosi confermata istologicamente o citologicamente di adenocarcinoma del colon o del retto, con conferma clinica di malattia non resecabile e/o metastatica misurabile secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST 1.1)
• Conferma del tumore BRAFV600E rilevato dai test eseguiti in un laboratorio certificato dal Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA)
• Conferma dello stato MSS dai test eseguiti in un laboratorio certificato CLIA
• Precedente trattamento con almeno un regime chemioterapico sistemico per mCRC, o recidiva/progressione con sviluppo di malattia non resecabile o metastatica entro 6 mesi dalla chemioterapia adiuvante per CRC resecato
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) =< 1 (Karnofsky >= 70%)
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1,0 x 10^9/L
• Emoglobina (Hgb) >= 9 g/dL con o senza trasfusioni
• Piastrine (PLT) >= 100 x 10^9/L senza trasfusioni

• Bilirubina totale = < 1,5 x limite superiore della norma (ULN) e < 2 mg/dL

  • Nota: i pazienti che hanno un livello di bilirubina totale > 1,5 x ULN e/o hanno la malattia di Gilbert saranno ammessi se il loro livello di bilirubina diretta è =<0,5 mg/dl o ULN, qualunque sia il più alto.
• Aspartato aminotransferasi (AST) e/o alanina aminotransferasi (ALT) =< 3 x ULN
• Creatinina sierica =< 1,5 x ULN, o clearance della creatinina calcolata (determinata secondo Cockcroft-Gault) >= 50 mL/min allo screening
• Intervallo QT corretto (QTc) =< 480 ms (preferibilmente la media da elettrocardiogrammi triplicati [ECG])
• Capacità di comprendere un documento di consenso informato scritto e disponibilità a firmarlo

• Gli effetti dei farmaci in studio sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Le pazienti di sesso femminile devono essere in postmenopausa da almeno 1 anno, chirurgicamente sterili da almeno 6 settimane o devono accettare di prendere le opportune precauzioni per evitare la gravidanza dallo screening fino a 5 mesi dopo l'interruzione del trattamento in studio se potenzialmente fertili

  • Le partecipanti di sesso femminile in età fertile (WOCBP) devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata: *vedere l'elenco sotto questo paragrafo* per la durata della partecipazione allo studio e per 5 mesi (ovvero, 30 giorni [durata del ciclo ovulatorio] più il tempo richiesto per la sperimentazione farmaco a subire circa cinque emivite) dopo l'ultima somministrazione del trattamento in studio. Solo per tutte le donne in età fertile, il risultato del test di gravidanza deve essere negativo entro 24 ore dall'inizio del trattamento. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante
  • I maschi che sono sessualmente attivi con WOCBP devono accettare di seguire le istruzioni per il/i metodo/i di contraccezione *vedere l'elenco sotto questo paragrafo* per la durata del trattamento in studio con nivolumab e 7 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio (ovvero, 90 giorni [ durata del turnover degli spermatozoi] più il tempo necessario affinché il farmaco sperimentale subisca circa cinque emivite.)

  • Mezzi di contraccezione accettati:

    • Completa astinenza dai rapporti sessuali quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del paziente
    • Metodi a doppia barriera
    • Preservativo con spermicida in combinazione con l'uso di un dispositivo intrauterino
    • Preservativo con spermicida in combinazione con l'uso di un diaframma
    • Cerotto anticoncezionale o anello vaginale
    • Contraccettivi orali, iniettabili o impiantabili
    • A causa del potenziale di encorafenib di indurre il CYP3A4, gli agenti ormonali (inclusi ma non limitati a cerotto anticoncezionale, anello vaginale, contraccettivi orali, iniettabili o impiantati) sono consentiti solo se combinati con altri metodi altamente efficaci o accettabili
    • Sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale con o senza isterectomia, legatura delle tube o vasectomia) almeno 6 settimane prima dell'assunzione del trattamento in studio. Solo in caso di ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dai livelli di follow-up dell'ormone luteinizzante, dell'ormone follicolo-stimolante e/o dell'estradiolo
  • Gli uomini trattati o iscritti a questo protocollo devono anche accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione prima dello studio, per la durata della partecipazione allo studio e 100 giorni dopo l'ultima somministrazione del trattamento in studio
• In grado di assumere farmaci per via orale

Criteri di esclusione:

• Terapia concomitante con corticosteroidi o uso concomitante di qualsiasi altro farmaco immunosoppressore (è consentito l'uso di corticosteroidi in studio come premedicazione per allergie / reazioni di contrasto IV). Fanno eccezione a questa regola i soggetti che ricevono una terapia sostitutiva giornaliera con steroidi (l'equivalente di prednisone = < 10 mg al giorno)
• Precedente terapia del punto di controllo immunitario comprendente, ma non limitato a, un antigene-4 anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 o anti-citotossico associato ai linfociti T (CTLA-4 ) o qualsiasi altro agente immunoterapico precedente somministrato con intento antineoplastico
• Terapia mirata a B-raf (BRAF) o chinasi extracellulare attivata da mitogeni (MEK)
• Ipersensibilità nota o controindicazione a qualsiasi componente di binimetinib o encorafenib o dei loro eccipienti
• Precedente trapianto di tessuto allogenico/organo solido
• Malattia polmonare interstiziale (ILD) o storia di polmonite che ha richiesto steroidi per via orale o EV
• Ricezione di un vaccino vivo entro 30 giorni prima della prima somministrazione del farmaco in studio. Sono consentiti i vaccini contro l'influenza stagionale che non contengono un virus vivo
• Storia di una reazione allergica di grado 3 o 4 attribuita alla terapia con anticorpi monoclonali umanizzati o umani
• Infezione attiva che richiede l'uso concomitante di antibiotici

• Qualsiasi metastasi cerebrale sintomatica

  • Nota: sono ammessi pazienti precedentemente trattati o non trattati per questa condizione che sono asintomatici in assenza di corticosteroidi e terapia antiepilettica. Le metastasi cerebrali devono essere stabili per >= 4 settimane, con immagini (ad esempio, risonanza magnetica [MRI] o tomografia computerizzata [TC]) che non dimostrino alcuna evidenza attuale di metastasi cerebrali progressive allo screening
• Malattia leptomeningea
• Tumore maligno precedente o concomitante entro 3 anni dall'ingresso nello studio, con le seguenti eccezioni: carcinoma cutaneo a cellule basali o squamose adeguatamente trattato, carcinoma superficiale della vescica, neoplasia intraepiteliale della prostata, carcinoma in situ della cervice o altro tumore maligno non invasivo o indolente; altri tumori solidi trattati in modo curativo senza evidenza di recidiva per almeno 3 anni prima dell'ingresso nello studio

• Funzione cardiovascolare compromessa o malattie cardiovascolari clinicamente significative, incluse le seguenti:

  • Storia di sindromi coronariche acute (inclusi infarto miocardico, angina instabile, bypass coronarico, angioplastica coronarica o stent) < 6 mesi prima dello screening
  • Insufficienza cardiaca cronica sintomatica (es. grado 2 o superiore), anamnesi o evidenza attuale di aritmia cardiaca clinicamente significativa e/o anomalie della conduzione < 6 mesi prima dello screening (incluse bradicardia a riposo, fibrillazione atriale incontrollata o tachicardia parossistica sopraventricolare incontrollata)
  • Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <50% determinata mediante acquisizione multi-gated (MUGA) o ecocardiogramma (ECHO)
• Ipertensione incontrollata definita come aumento persistente della pressione arteriosa sistolica >= 160 mmHg o della pressione arteriosa diastolica >= 100 mm Hg, nonostante la terapia in corso
• Sierologia positiva nota per HIV (virus dell'immunodeficienza umana), epatite B attiva e/o infezione da epatite C attiva
• Storia nota di pancreatite acuta o cronica (è consentita una storia di pancreatite acuta senza eventi ricorrenti nei 24 mesi precedenti)
• I pazienti con una storia di malattia infiammatoria intestinale, inclusa la colite ulcerosa e il morbo di Crohn, sono esclusi da questo studio, così come i pazienti con una storia di malattia autoimmune sintomatica (ad esempio, artrite reumatoide, sclerosi sistemica progressiva [sclerodermia], lupus eritematoso sistemico , vasculite autoimmune [ad esempio, granulomatosi di Wegener]); sistema nervoso centrale (SNC) o neuropatia motoria considerata di origine autoimmune (ad esempio, sindrome di Guillain-Barre e miastenia grave, sclerosi multipla). Pazienti con Graves? la malattia sarà consentita
• Compromissione della funzione gastrointestinale (GI) o malattia che può alterare in modo significativo l'assorbimento del farmaco oggetto dello studio (ad esempio, malattie ulcerative, vomito incontrollato, sindrome da malassorbimento, resezione dell'intestino tenue con ridotto assorbimento intestinale)
• Disturbo neuromuscolare concomitante associato a livelli elevati di creatina chinasi (CK) (ad es. miopatie infiammatorie, distrofia muscolare, sclerosi laterale amiotrofica, atrofia muscolare spinale)
• Anamnesi o evidenza attuale di occlusione della vena retinica (RVO) o fattori di rischio attuali per RVO (ad esempio, glaucoma non controllato o ipertensione oculare, storia di iperviscosità o sindromi da ipercoagulabilità); storia di malattia degenerativa della retina

• Storia di eventi tromboembolici o cerebrovascolari =< 12 settimane prima della prima dose del trattamento in studio. Gli esempi includono attacchi ischemici transitori, accidenti cerebrovascolari, emodinamicamente significativi (es. massiva o submassiccia) trombosi venosa profonda o embolia polmonare

  • Nota: i pazienti con trombosi venosa profonda o embolia polmonare che non provocano instabilità emodinamica possono arruolarsi purché ricevano una dose stabile di anticoagulanti per almeno 4 settimane
  • Nota: possono essere arruolati pazienti con eventi tromboembolici correlati a cateteri permanenti o altre procedure
• Qualsiasi altra condizione che, secondo l'investigatore, sarebbe giudizio, controindicare la partecipazione del paziente allo studio clinico a causa di problemi di sicurezza o rispetto delle procedure dello studio clinico
• Chirurgia maggiore = < 6 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio o mancato recupero dagli effetti collaterali di tale procedura a discrezione dello sperimentatore curante
• Donne in gravidanza o in allattamento (in allattamento), dove la gravidanza è definita come lo stato di una donna dopo il concepimento e fino al termine della gestazione, confermata da un test di laboratorio positivo per la gonadotropina corionica umana (hCG)
• Detenuti o persone incarcerate involontariamente
• Condizioni mediche, psichiatriche, cognitive o di altro tipo che possono compromettere la capacità del paziente di comprendere le informazioni del paziente, fornire il consenso informato, rispettare il protocollo dello studio o completare lo studio