Encorafenib, binimetinib en nivolumab bij de behandeling van microsatellietstabiele BRAF V600E gemetastaseerde colorectale kanker

Inclusiecriteria:

• Deelnemers moeten een histologisch of cytologisch bevestigde diagnose van adenocarcinoom van de dikke darm of het rectum hebben, met klinische bevestiging van niet-reseceerbare en/of gemetastaseerde ziekte die meetbaar is volgens de criteria voor responsevaluatie bij vaste tumoren (RECIST 1.1)
• Bevestiging van BRAFV600E-tumor zoals gedetecteerd uit testen uitgevoerd in een door de Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) gecertificeerd laboratorium
• Bevestiging van de MSS-status door testen uitgevoerd in een CLIA-gecertificeerd laboratorium
• Eerdere behandeling met ten minste één systemisch chemotherapieschema voor mCRC, of ​​recidief/progressie met ontwikkeling van inoperabele of gemetastaseerde ziekte binnen 6 maanden na adjuvante chemotherapie voor gereseceerde CRC
• Eastern Cooperative Oncology Group prestatiestatus (ECOG PS) =< 1 (Karnofsky >= 70%)
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1,0 x 10^9/L
• Hemoglobine (Hgb) >= 9 g/dL met of zonder transfusies
• Bloedplaatjes (PLT) >= 100 x 10^9/L zonder transfusies

• Totaal bilirubine =< 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) en < 2 mg/dL

  • Opmerking: patiënten met een totale bilirubinespiegel > 1,5 x ULN en/of de ziekte van Gilbert worden toegelaten als hun directe bilirubinespiegel =< 0,5 mg/dl of ULN, afhankelijk van welke van de twee hoger is.
• Aspartaataminotransferase (AST) en/of alanineaminotransferase (ALAT) =< 3 x ULN
• Serumcreatinine =< 1,5 x ULN, of berekende creatinineklaring (bepaald volgens Cockcroft-Gault) >= 50 ml/min bij screening
• Gecorrigeerd QT (QTc)-interval =< 480 ms (bij voorkeur het gemiddelde van drievoudige elektrocardiogrammen [ECG's])
• Mogelijkheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te begrijpen en de bereidheid om het te ondertekenen

• De effecten van de onderzoeksgeneesmiddelen op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend. Vrouwelijke patiënten moeten ofwel postmenopauzaal zijn gedurende ten minste 1 jaar, chirurgisch steriel zijn gedurende ten minste 6 weken, of moeten ermee instemmen om passende voorzorgsmaatregelen te nemen om zwangerschap te voorkomen vanaf screening tot 5 maanden na stopzetting van de studiebehandeling als ze zwanger kunnen worden

  • Vrouwelijke deelnemers in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) moeten ermee instemmen om geschikte anticonceptie te gebruiken: *zie lijst onder deze paragraaf* voor de duur van deelname aan het onderzoek en gedurende 5 maanden (d.w.z. 30 dagen [duur van de ovulatoire cyclus] plus de tijd die nodig is voor de onderzoeksfase). geneesmiddel dat ongeveer vijf halfwaardetijden ondergaat) na de laatste toediening van de onderzoeksbehandeling. Alleen voor alle vrouwen die zwanger kunnen worden, moet het resultaat van de zwangerschapstest binnen 24 uur na aanvang van de behandeling negatief zijn. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, moet ze haar behandelend arts onmiddellijk op de hoogte stellen.
  • Mannen die seksueel actief zijn met WOCBP moeten ermee instemmen de instructies voor anticonceptiemethode(n) op te volgen *zie lijst onder deze paragraaf* voor de duur van de studiebehandeling met nivolumab en 7 maanden na de laatste dosis van de studiebehandeling (d.w.z. 90 dagen [ duur van spermaturnover] plus de tijd die het onderzoeksgeneesmiddel nodig heeft om ongeveer vijf halfwaardetijden te ondergaan.)

  • Geaccepteerde anticonceptiemiddelen:

    • Volledige onthouding van geslachtsgemeenschap wanneer dit in overeenstemming is met de gewenste en gebruikelijke levensstijl van de patiënt
    • Methoden met dubbele barrière
    • Condoom met zaaddodend middel in combinatie met het gebruik van een spiraaltje
    • Condoom met zaaddodend middel in combinatie met gebruik van een pessarium
    • Anticonceptiepleister of vaginale ring
    • Orale, injecteerbare of geïmplanteerde anticonceptiva
    • Vanwege het potentieel van encorafenib om CYP3A4 te induceren, zijn hormonale middelen (inclusief maar niet beperkt tot anticonceptiepleister, vaginale ring, orale, injecteerbare of geïmplanteerde anticonceptiva) alleen toegestaan ​​in combinatie met andere zeer effectieve of acceptabele methoden.
    • Chirurgische sterilisatie (bilaterale ovariëctomie met of zonder hysterectomie, afbinden van de eileiders of vasectomie) ten minste 6 weken voorafgaand aan de studiebehandeling. Alleen in het geval van ovariëctomie, alleen wanneer de reproductieve status van de vrouw is bevestigd door follow-upspiegels van luteïniserend hormoon, follikelstimulerend hormoon en/of estradiol
  • Mannen die volgens dit protocol worden behandeld of ingeschreven, moeten ook instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie voorafgaand aan het onderzoek, voor de duur van deelname aan het onderzoek en 100 dagen na de laatste toediening van de onderzoeksbehandeling
• In staat om orale medicatie in te nemen

Uitsluitingscriteria:

• Gelijktijdige behandeling met corticosteroïden of gelijktijdig gebruik van andere immunosuppressieve medicatie (gebruik van corticosteroïden tijdens onderzoek als premedicatie voor IV-contrastallergieën/-reacties is toegestaan). Proefpersonen die dagelijks steroïdensubstitutietherapie krijgen (het equivalent van prednison = < 10 mg per dag) vormen een uitzondering op deze regel
• Voorafgaande immuuncheckpointtherapie inclusief, maar niet beperkt tot, een anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 of anti-cytotoxisch T-lymfocyt-geassocieerd antigeen-4 (CTLA-4) ) antilichaam of enig ander eerder immunotherapiemiddel toegediend met antineoplastische bedoelingen
• Voorafgaande B-raf (BRAF)- of mitogeen-geactiveerde extracellulaire kinase (MEK)-gerichte therapie
• Bekende overgevoeligheid of contra-indicatie voor een bestanddeel van binimetinib of encorafenib of hun hulpstoffen
• Voorafgaande allogene weefsel-/vaste orgaantransplantatie
• Interstitiële longziekte (ILD) of voorgeschiedenis van pneumonitis waarvoor orale of intraveneuze steroïden nodig waren
• Ontvangst van een levend vaccin binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste toediening van studiemedicatie. Seizoensgriepvaccins die geen levend virus bevatten, zijn toegestaan
• Geschiedenis van een graad 3 of 4 allergische reactie toegeschreven aan therapie met gehumaniseerde of menselijke monoklonale antilichamen
• Actieve infectie die gelijktijdig gebruik van antibiotica vereist

• Elke symptomatische hersenmetastase

  • Opmerking: patiënten die eerder zijn behandeld of onbehandeld zijn voor deze aandoening en die asymptomatisch zijn bij afwezigheid van corticosteroïden en anti-epileptica, zijn toegestaan. Hersenmetastasen moeten >= 4 weken stabiel zijn, waarbij beeldvorming (bijv. Magnetic Resonance Imaging [MRI] of computertomografie [CT]) geen actueel bewijs van progressieve hersenmetastasen bij screening aantoont
• Leptomeningeale ziekte
• Eerdere of gelijktijdige maligniteit binnen 3 jaar na deelname aan de studie, met de volgende uitzonderingen: adequaat behandelde basale of plaveiselcelkanker, oppervlakkige blaaskanker, prostaat intra-epitheliaal neoplasma, carcinoom in situ van de cervix of andere niet-invasieve of indolente maligniteit; andere solide tumoren curatief behandeld zonder bewijs van recidief gedurende ten minste 3 jaar voorafgaand aan deelname aan de studie

• Verminderde cardiovasculaire functie of klinisch significante cardiovasculaire aandoeningen, waaronder een van de volgende:

  • Voorgeschiedenis van acute coronaire syndromen (waaronder myocardinfarct, instabiele angina pectoris, bypassoperatie van de kransslagader, coronaire angioplastiek of stenting) < 6 maanden voorafgaand aan de screening
  • Symptomatisch chronisch hartfalen (d.w.z. graad 2 of hoger), voorgeschiedenis of huidig ​​bewijs van klinisch significante hartritmestoornissen en/of geleidingsstoornissen < 6 maanden voorafgaand aan de screening (waaronder bradycardie in rust, ongecontroleerde atriale fibrillatie of ongecontroleerde paroxismale supraventriculaire tachycardie)
  • Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) < 50% zoals bepaald door multi-gated acquisitie (MUGA) of echocardiogram (ECHO)
• Ongecontroleerde hypertensie gedefinieerd als aanhoudende verhoging van de systolische bloeddruk >= 160 mmHg of diastolische bloeddruk >= 100 mm Hg, ondanks huidige therapie
• Bekende positieve serologie voor hiv (humaan immunodeficiëntievirus), actieve hepatitis B- en/of actieve hepatitis C-infectie
• Bekende voorgeschiedenis van acute of chronische pancreatitis (voorgeschiedenis van acute pancreatitis zonder terugkerende gebeurtenissen in de voorgaande 24 maanden is toegestaan)
• Patiënten met een voorgeschiedenis van inflammatoire darmaandoeningen, waaronder colitis ulcerosa en de ziekte van Crohn, zijn uitgesloten van deze studie, evenals patiënten met een voorgeschiedenis van symptomatische auto-immuunziekte (bijvoorbeeld reumatoïde artritis, systemische progressieve sclerose [sclerodermie], systemische lupus erythematosus). auto-immune vasculitis [bijv. granulomatose van Wegener]); centraal zenuwstelsel (CZS) of motorische neuropathie waarvan wordt aangenomen dat deze van auto-immuunoorsprong is (bijv. syndroom van Guillain-Barre en myasthenia gravis, multiple sclerose). Patiënten met graven? ziekte zal worden toegestaan
• Verminderde gastro-intestinale (GI) functie of ziekte die de absorptie van het onderzoeksgeneesmiddel aanzienlijk kan veranderen (bijv. ulceratieve ziekten, ongecontroleerd braken, malabsorptiesyndroom, dunnedarmresectie met verminderde intestinale absorptie)
• Gelijktijdige neuromusculaire aandoening die gepaard gaat met verhoogd creatinekinase (CK) (bijv. inflammatoire myopathieën, spierdystrofie, amyotrofische laterale sclerose, spinale musculaire atrofie)
• Voorgeschiedenis of actueel bewijs van retinale veneuze occlusie (RVO) of huidige risicofactoren voor RVO (bijv. ongecontroleerd glaucoom of oculaire hypertensie, voorgeschiedenis van hyperviscositeit of hypercoagulabiliteitssyndromen); geschiedenis van retinale degeneratieve ziekte

• Voorgeschiedenis van trombo-embolische of cerebrovasculaire voorvallen =< 12 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Voorbeelden zijn transiënte ischemische aanvallen, cerebrovasculaire accidenten, hemodynamisch significante (d.w.z. massieve of submassieve) diepe veneuze trombose of longembolie

  • Opmerking: Patiënten met ofwel diepe veneuze trombose ofwel longembolie die niet resulteert in hemodynamische instabiliteit, mogen worden ingeschreven zolang ze gedurende ten minste 4 weken een stabiele dosis anticoagulantia gebruiken.
  • Opmerking: Patiënten met trombo-embolische voorvallen die verband houden met verblijfskatheters of andere procedures kunnen worden ingeschreven
• Elke andere voorwaarde die dat zou doen, in de onderzoeker? oordeel, een contra-indicatie vormen voor de deelname van de patiënt aan de klinische studie vanwege bezorgdheid over de veiligheid of naleving van klinische studieprocedures
• Grote operatie = < 6 weken voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel of het niet herstellen van bijwerkingen van een dergelijke procedure naar goeddunken van de behandelend onderzoeker
• Zwangere of zogende (zogende) vrouwen, waarbij zwangerschap wordt gedefinieerd als de toestand van een vrouw na de bevruchting en tot aan het einde van de zwangerschap, bevestigd door een positieve humaan choriongonadotrofine (hCG) laboratoriumtest
• Gevangenen of personen die onvrijwillig zijn opgesloten
• Medische, psychiatrische, cognitieve of andere aandoeningen die het vermogen van de patiënt kunnen aantasten om de patiëntinformatie te begrijpen, geïnformeerde toestemming te geven, het onderzoeksprotocol na te leven of het onderzoek te voltooien