Encorafenib, binimetinib a nivolumab v léčbě mikrosatelitního stabilního metastatického kolorektálního karcinomu BRAF V600E

Kritéria pro zařazení:

• Účastníci musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzenou diagnózu adenokarcinomu tlustého střeva nebo rekta s klinickým potvrzením neresekovatelného a/nebo metastatického onemocnění, které je měřitelné podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST 1.1)
• Potvrzení nádoru BRAFV600E zjištěného z testování provedeného v laboratoři s certifikací Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA)
• Potvrzení stavu MSS z testování provedeného v laboratoři s certifikací CLIA
• Předchozí léčba alespoň jedním režimem systémové chemoterapie pro mCRC nebo recidivy/progrese s rozvojem neresekovatelného nebo metastatického onemocnění během 6 měsíců po adjuvantní chemoterapii pro resekovaný CRC
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) =< 1 (Karnofsky >= 70 %)
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1,0 x 10^9/l
• Hemoglobin (Hgb) >= 9 g/dl s transfuzí nebo bez ní
• Krevní destičky (PLT) >= 100 x 10^9/l bez transfuzí

• Celkový bilirubin = < 1,5 x horní hranice normy (ULN) a < 2 mg/dl

  • Poznámka: Pacienti, kteří mají hladinu celkového bilirubinu > 1,5 x ULN a/nebo mají Gilbertovu chorobu, budou povoleni, pokud je jejich hladina přímého bilirubinu =< 0,5 mg/dl nebo ULN, podle toho, která hodnota je vyšší.
• Aspartátaminotransferáza (AST) a/nebo alaninaminotransferáza (ALT) = < 3 x ULN
• Sérový kreatinin =< 1,5 x ULN nebo vypočtená clearance kreatininu (stanovená podle Cockcroft-Gaulta) >= 50 ml/min při screeningu
• Korigovaný interval QT (QTc) = < 480 ms (nejlépe průměr z trojitého elektrokardiogramu [EKG])
• Schopnost porozumět písemnému informovanému souhlasu a ochota jej podepsat

• Účinky studovaných léků na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Pacientky musí být buď postmenopauzální po dobu alespoň 1 roku, chirurgicky sterilní po dobu alespoň 6 týdnů, nebo musí souhlasit s přijetím vhodných preventivních opatření, aby se zabránilo otěhotnění od screeningu do 5 měsíců po ukončení studijní léčby, pokud jsou v plodném věku

  • Účastnice ve fertilním věku (WOCBP) musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce: *viz seznam pod tímto odstavcem* po dobu účasti ve studii a po dobu 5 měsíců (tj. 30 dnů [trvání ovulačního cyklu] plus doba potřebná pro výzkum po posledním podání studované léčby. Pouze u všech žen ve fertilním věku musí být výsledek těhotenského testu negativní do 24 hodin od zahájení léčby. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře
  • Muži, kteří jsou sexuálně aktivní s WOCBP, musí souhlasit s dodržováním pokynů pro metodu(y) antikoncepce *viz seznam pod tímto odstavcem* po dobu trvání studijní léčby nivolumabem a 7 měsíců po poslední dávce studijní léčby (tj. 90 dnů [ trvání obratu spermií] plus doba potřebná k tomu, aby zkoumaný lék prošel přibližně pěti poločasy.)

  • Přijímané prostředky antikoncepce:

    • Úplná abstinence od pohlavního styku, pokud je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem pacienta
    • Metody dvojité bariéry
    • Kondom se spermicidem ve spojení s použitím nitroděložního tělíska
    • Kondom se spermicidem ve spojení s použitím bránice
    • Antikoncepční náplast nebo vaginální kroužek
    • Perorální, injekční nebo implantovaná antikoncepce
    • Vzhledem k potenciálu enkorafenibu indukovat CYP3A4 jsou hormonální látky (včetně, ale bez omezení, antikoncepčních náplastí, vaginálního kroužku, perorální, injekční nebo implantované antikoncepce) přípustné pouze v kombinaci s jinými vysoce účinnými nebo přijatelnými metodami
    • Chirurgická sterilizace (bilaterální ooforektomie s nebo bez hysterektomie, tubární ligace nebo vazektomie) alespoň 6 týdnů před zahájením studijní léčby. V případě samotné ooforektomie pouze tehdy, když je reprodukční stav ženy potvrzen kontrolními hladinami luteinizačního hormonu, folikuly stimulujícího hormonu a/nebo estradiolu
  • Muži léčení nebo zařazení do tohoto protokolu musí také souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před zahájením studie, po dobu účasti ve studii a 100 dní po posledním podání studijní léčby.
• Schopný perorálně užívat léky

Kritéria vyloučení:

• Současná léčba kortikosteroidy nebo současné užívání jakékoli jiné imunosupresivní medikace (použití kortikosteroidů ve studii jako premedikace pro alergie/reakce na intravenózní kontrast je povoleno). Výjimkou z tohoto pravidla jsou jedinci, kteří denně dostávají steroidní substituční terapii (ekvivalent prednisonu = < 10 mg denně).
• Předchozí terapie imunitního kontrolního bodu zahrnující, ale bez omezení, anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 nebo anticytotoxický antigen-4 spojený s T-lymfocyty (CTLA-4 ) protilátka nebo jakákoli jiná předchozí imunoterapeutická látka podávaná s antineoplastickým záměrem
• Předchozí terapie cílená na B-raf (BRAF) nebo mitogenem aktivovanou extracelulární kinázu (MEK)
• Známá hypersenzitivita nebo kontraindikace na kteroukoli složku binimetinibu nebo enkorafenibu nebo jejich pomocné látky
• Předchozí alogenní transplantace tkáně/pevného orgánu
• Intersticiální plicní onemocnění (ILD) nebo pneumonitida v anamnéze, která vyžadovala perorální nebo IV steroidy
• Příjem živé vakcíny do 30 dnů před prvním podáním studovaného léku. Povoleny jsou vakcíny proti sezónní chřipce, které neobsahují živý virus
• Anamnéza alergické reakce 3. nebo 4. stupně připisované terapii humanizovanými nebo lidskými monoklonálními protilátkami
• Aktivní infekce vyžadující současné užívání antibiotik

• Jakékoli symptomatické mozkové metastázy

  • Poznámka: Pacienti dříve léčení nebo neléčení pro tento stav, kteří jsou asymptomatičtí při absenci kortikosteroidní a antiepileptické terapie, jsou povoleni. Mozkové metastázy musí být stabilní po dobu >= 4 týdnů, přičemž zobrazování (např. magnetická rezonance [MRI] nebo počítačová tomografie [CT]) neprokazuje žádné současné známky progresivních mozkových metastáz při screeningu
• Leptomeningeální onemocnění
• Předchozí nebo souběžná malignita do 3 let od vstupu do studie s následujícími výjimkami: adekvátně léčený bazocelulární nebo spinocelulární karcinom kůže, povrchový karcinom močového měchýře, intraepiteliální novotvar prostaty, karcinom in-situ děložního čípku nebo jiná neinvazivní nebo indolentní malignita; jiné solidní nádory léčené kurativně bez důkazu recidivy alespoň 3 roky před vstupem do studie

• Zhoršená kardiovaskulární funkce nebo klinicky významná kardiovaskulární onemocnění, včetně některého z následujících:

  • Akutní koronární syndromy v anamnéze (včetně infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris, aortokoronárního bypassu, koronární angioplastiky nebo stentování) < 6 měsíců před screeningem
  • Symptomatické chronické srdeční selhání (tj. stupeň 2 nebo vyšší), anamnéza nebo současné známky klinicky významné srdeční arytmie a/nebo poruchy vedení < 6 měsíců před screeningem (včetně klidové bradykardie, nekontrolované fibrilace síní nebo nekontrolované paroxysmální supraventrikulární tachykardie)
  • Ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50 %, jak je stanoveno vícenásobnou akvizicí (MUGA) nebo echokardiogramem (ECHO)
• Nekontrolovaná hypertenze definovaná jako trvalé zvýšení systolického krevního tlaku >= 160 mmHg nebo diastolického krevního tlaku >= 100 mmHg, navzdory současné léčbě
• Známá pozitivní sérologie na HIV (virus lidské imunodeficience), aktivní hepatitidu B a/nebo aktivní infekci hepatitidy C
• Známá anamnéza akutní nebo chronické pankreatitidy (anamnéza akutní pankreatitidy bez opakujících se příhod v předchozích 24 měsících je povolena)
• Pacienti s anamnézou zánětlivého onemocnění střev, včetně ulcerózní kolitidy a Crohnovy choroby, jsou z této studie vyloučeni, stejně jako pacienti s anamnézou symptomatického autoimunitního onemocnění (např. revmatoidní artritida, systémová progresivní skleróza [sklerodermie], systémový lupus erythematodes autoimunitní vaskulitida [např. Wegenerova granulomatóza]); centrální nervový systém (CNS) nebo motorická neuropatie autoimunitního původu (např. Guillain-Barreův syndrom a myasthenia gravis, roztroušená skleróza). Pacienti s Gravesem? nemoc bude povolena
• Porucha gastrointestinální (GI) funkce nebo onemocnění, které může významně změnit absorpci studovaného léku (např. ulcerózní onemocnění, nekontrolované zvracení, malabsorpční syndrom, resekce tenkého střeva se sníženou střevní absorpcí)
• Souběžná neuromuskulární porucha spojená se zvýšenou kreatinkinázou (CK) (např. zánětlivé myopatie, svalová dystrofie, amyotrofická laterální skleróza, spinální svalová atrofie)
• Anamnéza nebo současný důkaz okluze retinální vény (RVO) nebo současné rizikové faktory pro RVO (např. nekontrolovaný glaukom nebo oční hypertenze, anamnéza hyperviskozity nebo syndromů hyperkoagulability); anamnéza degenerativního onemocnění sítnice

• Tromboembolické nebo cerebrovaskulární příhody v anamnéze = < 12 týdnů před první dávkou studijní léčby. Příklady zahrnují přechodné ischemické ataky, cerebrovaskulární příhody, hemodynamicky významné (tj. masivní nebo submasivní) hluboká žilní trombóza nebo plicní embolie

  • Poznámka: Pacienti s hlubokou žilní trombózou nebo plicní embolií, která nevede k hemodynamické nestabilitě, se mohou zapsat, pokud dostávají stabilní dávku antikoagulancií po dobu alespoň 4 týdnů.
  • Poznámka: Mohou být zařazeni pacienti s tromboembolickými příhodami souvisejícími se zavedenými katetry nebo jinými postupy
• Jakákoli jiná podmínka, která by ve vyšetřovateli? úsudek, kontraindikovat účast pacienta v klinické studii kvůli obavám o bezpečnost nebo dodržování postupů klinické studie
• Velký chirurgický zákrok = < 6 týdnů před zahájením studie léku nebo selhání zotavení z vedlejších účinků takového postupu podle uvážení ošetřujícího výzkumníka
• Těhotné nebo kojící (kojící) ženy, kde těhotenství je definováno jako stav ženy po početí a do ukončení gestace, potvrzený pozitivním laboratorním testem na lidský choriový gonadotropin (hCG)
• Vězni nebo osoby, které jsou nedobrovolně uvězněny
• Zdravotní, psychiatrické, kognitivní nebo jiné stavy, které mohou ohrozit schopnost pacienta porozumět informacím o pacientovi, dát informovaný souhlas, dodržovat protokol studie nebo dokončit studii