Encorafenib, Binimetinib und Nivolumab bei der Behandlung von mikrosatellitenstabilem BRAF V600E metastasierendem Darmkrebs

Einschlusskriterien:

• Die Teilnehmer müssen eine histologisch oder zytologisch bestätigte Diagnose eines Adenokarzinoms des Dickdarms oder Rektums haben, mit einer klinischen Bestätigung einer nicht resezierbaren und/oder metastasierten Erkrankung, die gemäß den Kriterien für die Bewertung des Ansprechens bei soliden Tumoren (RECIST 1.1) messbar ist
• Bestätigung des BRAFV600E-Tumors, wie durch Tests festgestellt, die in einem vom Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) zertifizierten Labor durchgeführt wurden
• Bestätigung des MSS-Status durch Tests, die in einem CLIA-zertifizierten Labor durchgeführt wurden
• Vorherige Behandlung mit mindestens einer systemischen Chemotherapie bei mCRC oder Rezidiv/Progression mit Entwicklung einer nicht resezierbaren oder metastasierten Erkrankung innerhalb von 6 Monaten nach adjuvanter Chemotherapie bei reseziertem CRC
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) = < 1 (Karnofsky >= 70 %)
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1,0 x 10^9/l
• Hämoglobin (Hgb) >= 9 g/dl mit oder ohne Transfusionen
• Blutplättchen (PLT) >= 100 x 10^9/L ohne Transfusionen

• Gesamtbilirubin = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) und < 2 mg/dL

  • Hinweis: Patienten mit einem Gesamtbilirubinspiegel > 1,5 x ULN und/oder Gilbert-Krankheit werden zugelassen, wenn ihr direkter Bilirubinspiegel =< 0,5 mg/dl oder ULN ist, je nachdem, welcher Wert höher ist.
• Aspartat-Aminotransferase (AST) und/oder Alanin-Aminotransferase (ALT) = < 3 x ULN
• Serumkreatinin = < 1,5 x ULN oder berechnete Kreatinin-Clearance (bestimmt nach Cockcroft-Gault) >= 50 ml/min beim Screening
• Korrigiertes QT (QTc)-Intervall = < 480 ms (vorzugsweise der Mittelwert aus Dreifach-Elektrokardiogrammen [EKGs])
• Fähigkeit, ein schriftliches Einverständniserklärungsdokument zu verstehen, und die Bereitschaft, es zu unterzeichnen

• Die Auswirkungen der Studienmedikamente auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Patientinnen müssen entweder mindestens 1 Jahr postmenopausal sein, mindestens 6 Wochen chirurgisch sterilisiert sein oder sich bereit erklären, geeignete Vorsichtsmaßnahmen zu ergreifen, um eine Schwangerschaft vom Screening bis 5 Monate nach Beendigung der Studienbehandlung zu vermeiden, wenn sie gebärfähig sind

  • Weibliche Teilnehmerinnen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen zustimmen, eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden: *siehe Liste unter diesem Absatz* für die Dauer der Studienteilnahme und für 5 Monate (d. h. 30 Tage [Dauer des Ovulationszyklus] plus die für die Untersuchung erforderliche Zeit das Medikament ungefähr fünf Halbwertszeiten durchläuft) nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments. Nur bei allen Frauen im gebärfähigen Alter muss das Ergebnis des Schwangerschaftstests innerhalb von 24 Stunden nach Beginn der Behandlung negativ sein. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren
  • Männer, die mit WOCBP sexuell aktiv sind, müssen zustimmen, die Anweisungen für Verhütungsmethoden *siehe Liste unter diesem Absatz* für die Dauer der Studienbehandlung mit Nivolumab und 7 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung (d. h. 90 Tage [ Dauer des Spermienumsatzes] plus die Zeit, die das Prüfpräparat benötigt, um ungefähr fünf Halbwertszeiten zu durchlaufen.)

  • Akzeptierte Verhütungsmethoden:

    • Vollständiger Verzicht auf Geschlechtsverkehr, wenn dies dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten entspricht
    • Methoden mit doppelter Barriere
    • Kondom mit Spermizid in Verbindung mit der Verwendung eines Intrauterinpessars
    • Kondom mit Spermizid in Verbindung mit Verwendung eines Diaphragmas
    • Verhütungspflaster oder Vaginalring
    • Orale, injizierbare oder implantierte Kontrazeptiva
    • Aufgrund des Potenzials von Encorafenib, CYP3A4 zu induzieren, sind hormonelle Mittel (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Empfängnisverhütungspflaster, Vaginalring, orale, injizierbare oder implantierte Kontrazeptiva) nur in Kombination mit anderen hochwirksamen oder akzeptablen Methoden zulässig
    • Chirurgische Sterilisation (bilaterale Ovarektomie mit oder ohne Hysterektomie, Tubenligatur oder Vasektomie) mindestens 6 Wochen vor Einnahme des Studienmedikaments. Im Falle einer alleinigen Ovarektomie nur, wenn der Fortpflanzungsstatus der Frau durch Nachbeobachtungswerte von luteinisierendem Hormon, follikelstimulierendem Hormon und/oder Östradiol bestätigt wurde
  • Männer, die in dieses Protokoll behandelt oder aufgenommen werden, müssen außerdem zustimmen, vor der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und 100 Tage nach der letzten Verabreichung der Studienbehandlung eine angemessene Verhütung anzuwenden
• Kann orale Medikamente einnehmen

Ausschlusskriterien:

• Gleichzeitige Kortikosteroidtherapie oder gleichzeitige Anwendung anderer immunsuppressiver Medikamente (die Anwendung von Kortikosteroiden in der Studie als Prämedikation für intravenöse Kontrastmittelallergien/-reaktionen ist zulässig). Eine Ausnahme von dieser Regel bilden Personen, die eine tägliche Steroidersatztherapie (das Äquivalent von Prednison = < 10 mg täglich) erhalten
• Vorherige Immun-Checkpoint-Therapie, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Anti-PD-1, Anti-PD-L1, Anti-PD-L2, Anti-CD137 oder Anti-zytotoxisches T-Lymphozyten-assoziiertes Antigen-4 (CTLA-4 )-Antikörper oder jedes andere frühere Immuntherapiemittel, das mit antineoplastischer Absicht verabreicht wird
• Vorherige B-raf (BRAF)- oder Mitogen-aktivierte extrazelluläre Kinase (MEK)-gerichtete Therapie
• Bekannte Überempfindlichkeit oder Kontraindikation gegenüber einem Bestandteil von Binimetinib oder Encorafenib oder deren Hilfsstoffen
• Vorherige Transplantation allogenen Gewebes/festen Organs
• Interstitielle Lungenerkrankung (ILD) oder Pneumonitis in der Vorgeschichte, die orale oder intravenöse Steroide erfordert hat
• Erhalt eines Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Verabreichung der Studienmedikation. Saisonale Grippeimpfstoffe, die kein Lebendvirus enthalten, sind erlaubt
• Vorgeschichte einer allergischen Reaktion Grad 3 oder 4, die auf eine Therapie mit humanisierten oder humanen monoklonalen Antikörpern zurückzuführen ist
• Aktive Infektion, die eine gleichzeitige Anwendung von Antibiotika erfordert

• Jede symptomatische Hirnmetastasierung

  • Hinweis: Patienten, die zuvor wegen dieser Erkrankung behandelt oder unbehandelt waren und ohne Kortikosteroid- und Antiepileptikatherapie asymptomatisch sind, sind zugelassen. Hirnmetastasen müssen für >= 4 Wochen stabil sein, wobei die Bildgebung (z. B. Magnetresonanztomographie [MRT] oder Computertomographie [CT]) beim Screening keine aktuellen Hinweise auf progressive Hirnmetastasen zeigt
• Leptomeningeale Krankheit
• Frühere oder gleichzeitige Malignität innerhalb von 3 Jahren nach Studieneintritt, mit den folgenden Ausnahmen: angemessen behandelter Basal- oder Plattenepithelkarzinom, oberflächlicher Blasenkrebs, intraepitheliale Neoplasie der Prostata, Karzinom in situ des Gebärmutterhalses oder andere nichtinvasive oder indolente Malignität; andere solide Tumoren, die mindestens 3 Jahre vor Studienbeginn kurativ ohne Anzeichen eines Rezidivs behandelt wurden

• Beeinträchtigte Herz-Kreislauf-Funktion oder klinisch signifikante Herz-Kreislauf-Erkrankungen, einschließlich einer der folgenden:

  • Vorgeschichte akuter Koronarsyndrome (einschließlich Myokardinfarkt, instabiler Angina pectoris, Koronararterien-Bypass-Operation, Koronarangioplastie oder Stentimplantation) < 6 Monate vor dem Screening
  • Symptomatische chronische Herzinsuffizienz (d. h. Grad 2 oder höher), Vorgeschichte oder aktuelle Anzeichen von klinisch signifikanten Herzrhythmusstörungen und/oder Leitungsstörungen < 6 Monate vor dem Screening (einschließlich Ruhebradykardie, unkontrolliertes Vorhofflimmern oder unkontrollierte paroxysmale supraventrikuläre Tachykardie)
  • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %, bestimmt durch Multi-Gated Acquisition (MUGA) oder Echokardiogramm (ECHO)
• Unkontrollierte Hypertonie, definiert als anhaltende Erhöhung des systolischen Blutdrucks >= 160 mmHg oder diastolischen Blutdrucks >= 100 mmHg, trotz aktueller Therapie
• Bekannte positive Serologie für HIV (Human Immunodeficiency Virus), aktive Hepatitis B- und/oder aktive Hepatitis C-Infektion
• Bekannte akute oder chronische Pankreatitis in der Vorgeschichte (eine akute Pankreatitis in der Vorgeschichte ohne wiederkehrende Ereignisse in den letzten 24 Monaten ist zulässig)
• Patienten mit einer Vorgeschichte von entzündlichen Darmerkrankungen, einschließlich Colitis ulcerosa und Morbus Crohn, sind von dieser Studie ausgeschlossen, ebenso wie Patienten mit einer Vorgeschichte von symptomatischer Autoimmunerkrankung (z. B. rheumatoide Arthritis, systemische progressive Sklerose [Sklerodermie], systemischer Lupus erythematodes). B. Autoimmunvaskulitis [z. B. Wegenersche Granulomatose]); zentrales Nervensystem (ZNS) oder motorische Neuropathie, die autoimmunen Ursprungs sind (z. B. Guillain-Barre-Syndrom und Myasthenia gravis, Multiple Sklerose). Patienten mit Gräbern? Krankheit wird zugelassen
• Beeinträchtigte gastrointestinale (GI) Funktion oder Krankheit, die die Resorption des Studienmedikaments signifikant verändern kann (z. B. ulzerative Erkrankungen, unkontrolliertes Erbrechen, Malabsorptionssyndrom, Dünndarmresektion mit verminderter intestinaler Resorption)
• Begleitende neuromuskuläre Erkrankung, die mit erhöhter Kreatinkinase (CK) einhergeht (z. B. entzündliche Myopathien, Muskeldystrophie, amyotrophe Lateralsklerose, spinale Muskelatrophie)
• Vorgeschichte oder aktueller Nachweis eines retinalen Venenverschlusses (RVO) oder aktuelle Risikofaktoren für RVO (z. B. unkontrolliertes Glaukom oder Augenhochdruck, Vorgeschichte von Hyperviskositäts- oder Hyperkoagulabilitätssyndromen); Vorgeschichte einer degenerativen Netzhauterkrankung

• Vorgeschichte von thromboembolischen oder zerebrovaskulären Ereignissen = < 12 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Beispiele sind transiente ischämische Attacken, zerebrovaskuläre Unfälle, hämodynamisch signifikante (d. h. massive oder submassive) tiefe Venenthrombose oder Lungenembolie

  • Hinweis: Patienten mit entweder tiefer Venenthrombose oder Lungenembolie, die nicht zu einer hämodynamischen Instabilität führen, dürfen aufgenommen werden, solange sie mindestens 4 Wochen lang eine stabile Dosis von Antikoagulanzien erhalten
  • Hinweis: Patienten mit thromboembolischen Ereignissen im Zusammenhang mit Verweilkathetern oder anderen Verfahren können aufgenommen werden
• Jede andere Bedingung, die nach Ansicht des Ermittlers gegeben wäre Beurteilung die Teilnahme des Patienten an der klinischen Studie aufgrund von Sicherheitsbedenken oder der Einhaltung der klinischen Studienverfahren kontraindizieren
• Größerer chirurgischer Eingriff = < 6 Wochen vor Beginn der Studienmedikation oder Ausbleiben der Erholung von den Nebenwirkungen eines solchen Eingriffs nach Ermessen des behandelnden Prüfarztes
• Schwangere oder stillende (stillende) Frauen, wobei Schwangerschaft definiert ist als der Zustand einer Frau nach der Empfängnis und bis zum Ende der Schwangerschaft, bestätigt durch einen positiven Labortest für humanes Choriongonadotropin (hCG).
• Gefangene oder Personen, die unfreiwillig inhaftiert sind
• Medizinische, psychiatrische, kognitive oder andere Erkrankungen, die die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen können, die Patienteninformationen zu verstehen, eine Einverständniserklärung abzugeben, das Studienprotokoll einzuhalten oder die Studie abzuschließen