Encorafenibi, binimetinibi ja nivolumabi mikrosatelliittistabiilin BRAF V600E -metastaattisen paksusuolensyövän hoidossa

Sisällyttämiskriteerit:

• Osallistujilla on oltava histologisesti tai sytologisesti vahvistettu paksu- tai peräsuolen adenokarsinooman diagnoosi ja kliininen vahvistus ei-leikkauskelpoisesta ja/tai metastaattisesta sairaudesta, joka on mitattavissa vasteen arviointikriteerien kiinteiden kasvaimien (RECIST 1.1) kriteerien mukaisesti
• Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) -sertifioidussa laboratoriossa tehdyissä testeissä havaittu BRAFV600E-kasvain
• MSS-tilan vahvistus CLIA-sertifioidussa laboratoriossa tehdystä testistä
• Aiempi hoito vähintään yhdellä systeemisellä kemoterapia-ohjelmalla mCRC:n hoitoon tai uusiutuminen/eteneminen, johon liittyy ei-leikkauskelpoisen tai metastaattisen taudin kehittyminen 6 kuukauden sisällä resektoidun CRC:n adjuvanttikemoterapiasta
• East Cooperative Oncology Groupin suorituskykytila ​​(ECOG PS) = < 1 (Karnofsky >= 70 %)
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) >= 1,0 x 10^9/l
• Hemoglobiini (Hgb) >= 9 g/dl verensiirron kanssa tai ilman
• Verihiutaleet (PLT) >= 100 x 10^9/l ilman verensiirtoja

• Kokonaisbilirubiini = < 1,5 x normaalin yläraja (ULN) ja < 2 mg/dl

  • Huomautus: Potilaat, joiden kokonaisbilirubiinitaso on > 1,5 x ULN ja/tai joilla on Gilbertin tauti, ovat sallittuja, jos heidän suora bilirubiinitasonsa on < 0,5 mg/dl tai ULN sen mukaan, kumpi on korkeampi.
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) ja/tai alaniiniaminotransferaasi (ALT) = < 3 x ULN
• Seerumin kreatiniini = < 1,5 x ULN, tai laskettu kreatiniinipuhdistuma (määritetty Cockcroft-Gaultin mukaan) >= 50 ml/min seulonnassa
• Korjattu QT-aika (QTc) = < 480 ms (mieluiten keskiarvo kolmen rinnakkaissähkökardiogrammin [EKG:stä])
• Kyky ymmärtää kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja ja halukkuus allekirjoittaa se

• Tutkimuslääkkeiden vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön ei tunneta. Naispotilaiden on joko oltava postmenopausaalisia vähintään 1 vuoden ajan, kirurgisesti steriilejä vähintään 6 viikkoa tai heidän on suostuttava asianmukaisiin varotoimiin raskauden välttämiseksi seulonnasta 5 kuukauden ajan tutkimushoidon lopettamisen jälkeen, jos he ovat hedelmällisessä iässä.

  • Hedelmällisessä iässä olevien naisten (WOCBP) on suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä: *katso luettelo tämän kappaleen alla* tutkimukseen osallistumisen keston ja 5 kuukauden ajan (eli 30 päivää [ovulaatiosyklin kesto] plus tutkimukseen tarvittava aika) noin viisi puoliintumisaikaa) viimeisen tutkimushoidon annon jälkeen. Vain kaikkien hedelmällisessä iässä olevien naisten raskaustestin tuloksen on oltava negatiivinen 24 tunnin kuluessa hoidon aloittamisesta. Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana, kun hän tai hänen kumppaninsa osallistuu tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava siitä välittömästi hoitavalle lääkärille
  • Miesten, jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia WOCBP:n kanssa, on suostuttava noudattamaan ehkäisymenetelmiä koskevia ohjeita *katso tämän kappaleen alla oleva luettelo* nivolumabitutkimuksen ajan ja 7 kuukautta viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen (eli 90 päivää). siittiöiden vaihtuvuuden kesto] plus aika, joka tarvitaan tutkimuslääkkeen noin viiden puoliintumisajan läpikäymiseen.)

  • Hyväksytyt ehkäisymenetelmät:

    • Täydellinen pidättäytyminen seksuaalisesta kanssakäymisestä, kun tämä on potilaan suosiman ja tavanomaisen elämäntavan mukaista
    • Kaksoisestemenetelmät
    • Kondomi spermisidillä käytettäessä kohdunsisäistä laitetta
    • Kondomi, jossa on spermisidiä kalvon käytön yhteydessä
    • Ehkäisylastari tai emätinrengas
    • Suun kautta otettavat, ruiskeena annettavat tai implantoidut ehkäisyvalmisteet
    • Koska enkorafenibi voi indusoida CYP3A4:ää, hormonaaliset aineet (mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta ehkäisylastari, emätinrengas, oraaliset, injektoitavat tai implantoidut ehkäisyvalmisteet) ovat sallittuja vain yhdistettyinä muihin erittäin tehokkaisiin tai hyväksyttäviin menetelmiin.
    • Kirurginen sterilointi (kahdenpuoleinen munanpoisto joko kohdunpoiston kanssa tai ilman, munanjohtimien ligaation tai vasektomia) vähintään 6 viikkoa ennen tutkimushoidon aloittamista. Pelkästään munanpoiston tapauksessa vain, kun naisen lisääntymistila on vahvistettu luteinisoivan hormonin, follikkelia stimuloivan hormonin ja/tai estradiolin seurantatasoilla
  • Miesten, joita hoidetaan tai jotka ovat mukana tässä protokollassa, on myös suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä ennen tutkimusta, tutkimukseen osallistumisen ajan ja 100 päivää viimeisen tutkimushoidon jälkeen
• Pystyy ottamaan suun kautta otettavia lääkkeitä

Poissulkemiskriteerit:

• Samanaikainen kortikosteroidihoito tai muiden immunosuppressiivisten lääkkeiden samanaikainen käyttö (kortikosteroidien käyttö tutkimuksessa esilääkityksenä laskimonsisäisten varjoaineallergioiden/reaktioiden hoitoon on sallittu). Poikkeuksena tähän sääntöön ovat koehenkilöt, jotka saavat päivittäistä steroidikorvaushoitoa (vastaa prednisonia = < 10 mg päivässä)
• Aikaisempi immuunitarkastuspistehoito, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 tai anti-sytotoksinen T-lymfosyyteihin liittyvä antigeeni-4 (CTLA-4) ) vasta-aine tai mikä tahansa muu aikaisempi immunoterapia-aine, joka on annettu antineoplastisessa tarkoituksessa
• Aikaisempi B-raf- (BRAF) tai mitogeeniaktivoitu ekstrasellulaarinen kinaasi (MEK) -kohdennettu hoito
• Tunnettu yliherkkyys tai vasta-aihe jollekin binimetinibin tai enkorafenibin aineosalle tai niiden apuaineille
• Aikaisempi allogeeninen kudos/kiinteä elinsiirto
• Interstitiaalinen keuhkosairaus (ILD) tai aiempi keuhkotulehdus, joka on vaatinut oraalisia tai IV steroideja
• Elävän rokotteen vastaanottaminen 30 päivän sisällä ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä antoa. Kausi-influenssarokotteet, jotka eivät sisällä elävää virusta, ovat sallittuja
• Aiemmin asteen 3 tai 4 allerginen reaktio, joka johtuu humanisoidusta tai ihmisen monoklonaalisesta vasta-ainehoidosta
• Aktiivinen infektio, joka vaatii samanaikaista antibioottien käyttöä

• Mikä tahansa oireinen aivometastaasi

  • Huomautus: Potilaat, joita on aiemmin hoidettu tai joita ei ole hoidettu tähän sairauteen ja jotka ovat oireettomia ilman kortikosteroidi- ja epilepsiahoitoa, ovat sallittuja. Aivometastaasien on oltava stabiileja >= 4 viikkoa, ja kuvantaminen (esim. magneettikuvaus [MRI] tai tietokonetomografia [CT]) ei osoita nykyistä näyttöä etenevistä aivometastaaseista seulonnassa
• Leptomeningeaalinen sairaus
• Aiempi tai samanaikainen pahanlaatuisuus 3 vuoden sisällä tutkimukseen osallistumisesta, lukuun ottamatta seuraavia poikkeuksia: asianmukaisesti hoidettu tyvi- tai levyepiteelisyöpä, pinnallinen virtsarakon syöpä, eturauhasen intraepiteliaalinen kasvain, kohdunkaulan in situ karsinooma tai muu ei-invasiivinen tai indolentti pahanlaatuisuus; muut kiinteät kasvaimet, joita hoidettiin parantavasti ilman merkkejä uusiutumisesta vähintään 3 vuoden ajan ennen tutkimukseen tuloa

• Sydän- ja verisuonijärjestelmän vajaatoiminta tai kliinisesti merkittävät sydän- ja verisuonisairaudet, mukaan lukien jokin seuraavista:

  • Aiemmat akuutit sepelvaltimon oireyhtymät (mukaan lukien sydäninfarkti, epästabiili angina pectoris, sepelvaltimon ohitusleikkaus, sepelvaltimon angioplastia tai stentointi) < 6 kuukautta ennen seulontaa
  • Oireinen krooninen sydämen vajaatoiminta (esim. aste 2 tai korkeampi), historia tai nykyinen näyttö kliinisesti merkittävästä sydämen rytmihäiriöstä ja/tai johtumishäiriöstä < 6 kuukautta ennen seulontaa (mukaan lukien lepobradykardia, hallitsematon eteisvärinä tai hallitsematon kohtauksellinen supraventrikulaarinen takykardia)
  • Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) < 50 % määritettynä moniporttikuvauksella (MUGA) tai kaikukardiogrammilla (ECHO)
• Hallitsematon hypertensio määritellään jatkuvaksi systolisen verenpaineen nousuksi >= 160 mmHg tai diastoliseksi verenpaineeksi >= 100 mmHg nykyisestä hoidosta huolimatta
• Tunnettu positiivinen serologia HIV:lle (ihmisen immuunikatovirus), aktiiviselle hepatiitti B:lle ja/tai aktiiviselle hepatiitti C -infektiolle
• Tiedossa oleva akuutti tai krooninen haimatulehdus (akuutti haimatulehdus ilman toistuvia tapahtumia edellisten 24 kuukauden aikana sallitaan)
• Potilaat, joilla on ollut tulehduksellinen suolistosairaus, mukaan lukien haavainen paksusuolitulehdus ja Crohnin tauti, suljetaan pois tästä tutkimuksesta, samoin kuin potilaat, joilla on aiemmin ollut oireinen autoimmuunisairaus (esim. nivelreuma, systeeminen progressiivinen skleroosi [skleroderma], systeeminen lupus erythematosus) autoimmuunivaskuliitti [esim. Wegenerin granulomatoosi]); keskushermosto (CNS) tai motorinen neuropatia, jota pidetään autoimmuuniperäisenä (esim. Guillain-Barren oireyhtymä ja myasthenia gravis, multippeliskleroosi). Potilaita, joilla on Graves? sairaus sallitaan
• Maha-suolikanavan (GI) toiminnan heikkeneminen tai sairaus, joka voi merkittävästi muuttaa tutkimuslääkkeen imeytymistä (esim. haavaiset sairaudet, hallitsematon oksentelu, imeytymishäiriö, ohutsuolen resektio ja heikentynyt imeytyminen suolistosta)
• Samanaikainen hermo-lihashäiriö, johon liittyy kohonnut kreatiinikinaasi (CK) (esim. tulehduksellinen myopatia, lihasdystrofia, amyotrofinen lateraaliskleroosi, spinaalinen lihasatrofia)
• Aiemmat tai nykyiset todisteet verkkokalvon laskimon tukkeutumisesta (RVO) tai tämänhetkiset RVO:n riskitekijät (esim. hallitsematon glaukooma tai silmän verenpainetauti, hyperviskositeetti- tai hyperkoagulaatio-oireyhtymät historiassa); verkkokalvon rappeuttava sairaus historiassa

• Anamneesissa tromboembolisia tai aivoverisuonitapahtumia = < 12 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Esimerkkejä ovat ohimenevät iskeemiset kohtaukset, aivoverenkiertohäiriöt, hemodynaamisesti merkittävät (ts. massiivinen tai submassiivinen) syvä laskimotromboosi tai keuhkoembolia

  • Huomautus: Potilaat, joilla on joko syvä laskimotromboosi tai keuhkoembolia, joka ei johda hemodynaamiseen epävakauteen, voivat ilmoittautua, kunhan he saavat vakaan annoksen antikoagulanttia vähintään 4 viikon ajan.
  • Huomautus: Potilaita, joilla on kestokatetreihin tai muihin toimenpiteisiin liittyviä tromboembolisia tapahtumia, voidaan ottaa mukaan
• Mikä tahansa muu ehto, joka olisi, tutkijassa? potilaan osallistuminen kliiniseen tutkimukseen turvallisuussyistä tai kliinisten tutkimusmenettelyjen noudattamisen vuoksi
• Suuri leikkaus = < 6 viikkoa ennen tutkimuslääkkeen aloittamista tai ei ole toipunut tällaisen toimenpiteen sivuvaikutuksista hoitavan tutkijan harkinnan mukaan
• Raskaana olevat tai imettävät (imettävät) naaraat, joissa raskaus määritellään naisen tilaksi hedelmöittymisen jälkeen ja tiineyden päättymiseen asti, mikä on vahvistettu positiivisella ihmisen koriongonadotropiinin (hCG) laboratoriotestillä
• Vangit tai tahattomasti vangitut henkilöt
• Lääketieteelliset, psykiatriset, kognitiiviset tai muut sairaudet, jotka voivat vaarantaa potilaan kyvyn ymmärtää potilastietoja, antaa tietoon perustuvan suostumuksen, noudattaa tutkimussuunnitelmaa tai suorittaa tutkimuksen loppuun