Encorafenib, Binimetinib og Nivolumab i behandling av mikrosatellittstabil BRAF V600E metastatisk kolorektal kreft

Inklusjonskriterier:

• Deltakerne må ha histologisk eller cytologisk bekreftet diagnose av adenokarsinom i tykktarmen eller endetarmen, med klinisk bekreftelse av inoperabel og/eller metastatisk sykdom som er målbar i henhold til kriterier for responsevaluering i solide svulster (RECIST 1.1)
• Bekreftelse av BRAFV600E-svulst som oppdaget fra testing utført i et Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA)-sertifisert laboratorium
• Bekreftelse av MSS-status fra testing utført i et CLIA-sertifisert laboratorium
• Tidligere behandling med minst ett systemisk kjemoterapiregime for mCRC, eller tilbakefall/progresjon med utvikling av ikke-opererbar eller metastatisk sykdom innen 6 måneder etter adjuvant kjemoterapi for reseksjonert CRC
• Eastern Cooperative Oncology Group ytelsesstatus (ECOG PS) =< 1 (Karnofsky >= 70 %)
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 1,0 x 10^9/L
• Hemoglobin (Hgb) >= 9 g/dL med eller uten transfusjoner
• Blodplater (PLT) >= 100 x 10^9/L uten transfusjoner

• Total bilirubin =< 1,5 x øvre normalgrense (ULN) og < 2 mg/dL

  • Merk: Pasienter som har et totalt bilirubinnivå > 1,5 x ULN og/eller har Gilberts sykdom vil bli tillatt dersom deres direkte bilirubinnivå er =< 0,5 mg/dl eller ULN, avhengig av hva som er høyest.
• Aspartataminotransferase (AST) og/eller alaninaminotransferase (ALT) =< 3 x ULN
• Serumkreatinin =< 1,5 x ULN, eller beregnet kreatininclearance (bestemt i henhold til Cockcroft-Gault) >= 50 ml/min ved screening
• Korrigert QT (QTc) intervall =< 480 ms (fortrinnsvis gjennomsnittet fra trippel elektrokardiogrammer [EKG])
• Evne til å forstå et skriftlig informert samtykkedokument, og vilje til å signere det

• Effekten av studiemedikamentene på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Kvinnelige pasienter må enten være postmenopausale i minst 1 år, kirurgisk sterile i minst 6 uker, eller må godta å ta passende forholdsregler for å unngå graviditet fra screening gjennom 5 måneder etter seponering av studiebehandlingen dersom de er i fertil alder.

  • Kvinnelige deltakere i fertil alder (WOCBP) må godta å bruke adekvat prevensjon: *se listen under dette avsnittet* for varigheten av studiedeltakelsen og i 5 måneder (dvs. 30 dager [varigheten av eggløsningssyklusen] pluss tiden som kreves for undersøkelsen medikament som skal gjennomgå omtrent fem halveringstider) etter siste administrering av studiebehandling. Kun for alle kvinner i fertil alder må resultatet av graviditetstesten være negativt innen 24 timer etter behandlingsstart. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart
  • Menn som er seksuelt aktive med WOCBP må godta å følge instruksjonene for prevensjonsmetode(r) *se listen under dette avsnittet* for varigheten av studiebehandlingen med nivolumab og 7 måneder etter siste dose av studiebehandlingen (dvs. 90 dager [ varighet av spermomsetning] pluss tiden som kreves for at forsøksmedisinen skal gjennomgå omtrent fem halveringstider.)

  • Aksepterte prevensjonsmidler:

    • Fullstendig avholdenhet fra samleie når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til pasienten
    • Doble barrieremetoder
    • Kondom med spermicid i forbindelse med bruk av intrauterin enhet
    • Kondom med sæddrepende middel i forbindelse med bruk av mellomgulv
    • Prevensjonsplaster eller vaginalring
    • Orale, injiserbare eller implanterte prevensjonsmidler
    • På grunn av potensialet til encorafenib til å indusere CYP3A4, er hormonelle midler (inkludert men ikke begrenset til prevensjonsplaster, vaginalring, orale, injiserbare eller implanterte prevensjonsmidler) kun tillatt når de kombineres med andre svært effektive eller akseptable metoder
    • Kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi med eller uten hysterektomi, tubal ligering eller vasektomi) minst 6 uker før studiebehandling. Ved ooforektomi alene, kun når kvinnens reproduktive status er bekreftet av oppfølgingsnivåer av luteiniserende hormon, follikkelstimulerende hormon og/eller østradiol
  • Menn som er behandlet eller registrert på denne protokollen må også godta å bruke adekvat prevensjon før studien, så lenge studiedeltakelsen varer, og 100 dager etter siste administrering av studiebehandlingen
• Kunne ta orale medisiner

Ekskluderingskriterier:

• Samtidig kortikosteroidbehandling eller samtidig bruk av andre immunsuppressive medikamenter (kortikosteroidbruk på studie som premedisinering for IV kontrastallergier/reaksjoner er tillatt). Personer som får daglig steroiderstatningsterapi (ekvivalent med prednison =< 10 mg daglig) fungerer som unntak fra denne regelen
• Tidligere immunsjekkpunktbehandling inkludert, men ikke begrenset til, et anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 eller anti-cytotoksisk T-lymfocytt-assosiert antigen-4 (CTLA-4) ) antistoff, eller et hvilket som helst annet tidligere immunterapimiddel administrert med antineoplastisk hensikt
• Tidligere B-raf (BRAF)- eller mitogenaktivert ekstracellulær kinase (MEK)-målrettet terapi
• Kjent overfølsomhet eller kontraindikasjon for en hvilken som helst komponent av binimetinib eller encorafenib eller deres hjelpestoffer
• Tidligere allogen vev/fast organtransplantasjon
• Interstitiell lungesykdom (ILD) eller historie med pneumonitt som har krevd orale eller IV steroider
• Mottak av en levende vaksine innen 30 dager før første administrasjon av studiemedisin. Sesonginfluensavaksiner som ikke inneholder et levende virus er tillatt
• Historie med en grad 3 eller 4 allergisk reaksjon tilskrevet humanisert eller human monoklonalt antistoffbehandling
• Aktiv infeksjon som krever samtidig bruk av antibiotika

• Enhver symptomatisk hjernemetastase

  • Merk: Pasienter som tidligere er behandlet eller ubehandlet for denne tilstanden og som er asymptomatiske i fravær av kortikosteroid- og antiepileptisk terapi er tillatt. Hjernemetastaser må være stabile i >= 4 uker, med bildediagnostikk (f.eks. magnetisk resonanstomografi [MRI] eller datastyrt tomografi [CT]) som ikke viser nåværende bevis på progressive hjernemetastaser ved screening
• Leptomeningeal sykdom
• Tidligere eller samtidig malignitet innen 3 år etter studiestart, med følgende unntak: adekvat behandlet basal- eller plateepitelhudkreft, overfladisk blærekreft, prostata intraepitelial neoplasma, karsinom in situ i livmorhalsen eller annen ikke-invasiv eller indolent malignitet; andre solide svulster behandlet kurativt uten tegn på tilbakefall i minst 3 år før studiestart

• Nedsatt kardiovaskulær funksjon eller klinisk signifikante kardiovaskulære sykdommer, inkludert noen av følgende:

  • Anamnese med akutte koronarsyndromer (inkludert hjerteinfarkt, ustabil angina, koronar bypass-transplantasjon, koronar angioplastikk eller stenting) < 6 måneder før screening
  • Symptomatisk kronisk hjertesvikt (dvs. grad 2 eller høyere), historie eller nåværende bevis på klinisk signifikant hjertearytmi og/eller ledningsavvik < 6 måneder før screening (inkludert hvilebradykardi, ukontrollert atrieflimmer eller ukontrollert paroksysmal supraventrikulær takykardi)
  • Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) < 50 % som bestemt ved multi-gated acquisition (MUGA) eller ekkokardiogram (ECHO)
• Ukontrollert hypertensjon definert som vedvarende økning av systolisk blodtrykk >= 160 mmHg eller diastolisk blodtrykk >= 100 mm Hg, til tross for gjeldende behandling
• Kjent positiv serologi for HIV (humant immunsviktvirus), aktiv hepatitt B og/eller aktiv hepatitt C-infeksjon
• Kjent historie med akutt eller kronisk pankreatitt (historie med akutt pankreatitt uten gjentakende hendelser i de foregående 24 månedene er tillatt)
• Pasienter med en historie med inflammatorisk tarmsykdom, inkludert ulcerøs kolitt og Crohns sykdom, er ekskludert fra denne studien, i likhet med pasienter med en historie med symptomatisk autoimmun sykdom (f.eks. revmatoid artritt, systemisk progressiv sklerose [sklerodermi], systemisk lupus erythematosus , autoimmun vaskulitt [f.eks. Wegeners granulomatose]); sentralnervesystemet (CNS) eller motorisk nevropati anses av autoimmun opprinnelse (f.eks. Guillain-Barre syndrom og myasthenia gravis, multippel sklerose). Pasienter med Graves? sykdom vil bli tillatt
• Nedsatt gastrointestinal (GI) funksjon eller sykdom som signifikant kan endre absorpsjonen av studiemedikamentet (f.eks. ulcerøse sykdommer, ukontrollert oppkast, malabsorpsjonssyndrom, tynntarmsreseksjon med redusert intestinal absorpsjon)
• Samtidig nevromuskulær lidelse som er assosiert med forhøyet kreatinkinase (CK) (f.eks. inflammatoriske myopatier, muskeldystrofi, amyotrofisk lateral sklerose, spinal muskelatrofi)
• Anamnese eller nåværende bevis på retinal veneokklusjon (RVO) eller aktuelle risikofaktorer for RVO (f.eks. ukontrollert glaukom eller okulær hypertensjon, historie med hyperviskositet eller hyperkoagulabilitetssyndrom); historie med retinal degenerativ sykdom

• Anamnese med tromboemboliske eller cerebrovaskulære hendelser =< 12 uker før første dose av studiebehandlingen. Eksempler inkluderer forbigående iskemiske angrep, cerebrovaskulære ulykker, hemodynamisk signifikante (dvs. massiv eller submassiv) dyp venetrombose eller lungeemboli

  • Merk: Pasienter med enten dyp venetrombose eller lungeemboli som ikke resulterer i hemodynamisk ustabilitet har lov til å registrere seg så lenge de er på en stabil dose antikoagulantia i minst 4 uker
  • Merk: Pasienter med tromboemboliske hendelser relatert til inneliggende katetre eller andre prosedyrer kan bli registrert
• Enhver annen tilstand som ville, i etterforskerens dømmekraft, kontraindisere pasientens deltakelse i den kliniske studien på grunn av sikkerhetshensyn eller overholdelse av kliniske studieprosedyrer
• Større operasjon =< 6 uker før oppstart av studiemedikamentet eller unnlatelse av å komme seg etter bivirkninger av en slik prosedyre etter den behandlende etterforskerens skjønn
• Gravide eller ammende (ammende) kvinner, der graviditet er definert som tilstanden til en kvinne etter unnfangelse og frem til svangerskapets avslutning, bekreftet av en positiv laboratorietest for humant koriongonadotropin (hCG).
• Innsatte eller personer som er ufrivillig fengslet
• Medisinske, psykiatriske, kognitive eller andre forhold som kan kompromittere pasientens evne til å forstå pasientinformasjonen, gi informert samtykke, overholde studieprotokollen eller fullføre studien