Encorafenib, Binimetinib og Nivolumab til behandling af mikrosatellitstabil BRAF V600E metastatisk kolorektal cancer

Inklusionskriterier:

• Deltagerne skal have histologisk eller cytologisk bekræftet diagnose af adenokarcinom i tyktarmen eller endetarmen med klinisk bekræftelse af inoperabel og/eller metastatisk sygdom, der kan måles i henhold til kriterierne for responsevaluering i solide tumorer (RECIST 1.1)
• Bekræftelse af BRAFV600E-tumor som påvist fra test udført i et Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA)-certificeret laboratorium
• Bekræftelse af MSS-status fra test udført i et CLIA-certificeret laboratorium
• Forudgående behandling med mindst ét ​​systemisk kemoterapiregime for mCRC, eller recidiv/progression med udvikling af inoperabel eller metastatisk sygdom inden for 6 måneder efter adjuverende kemoterapi for resekeret CRC
• Eastern Cooperative Oncology Group præstationsstatus (ECOG PS) =< 1 (Karnofsky >= 70 %)
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1,0 x 10^9/L
• Hæmoglobin (Hgb) >= 9 g/dL med eller uden transfusioner
• Blodplader (PLT) >= 100 x 10^9/L uden transfusioner

• Total bilirubin =< 1,5 x øvre normalgrænse (ULN) og < 2 mg/dL

  • Bemærk: Patienter, der har et totalt bilirubinniveau > 1,5 x ULN og/eller har Gilberts sygdom, vil blive tilladt, hvis deres direkte bilirubinniveau er =< 0,5 mg/dl eller ULN, alt efter hvad der er højere.
• Aspartataminotransferase (AST) og/eller alaninaminotransferase (ALT) =< 3 x ULN
• Serumkreatinin =< 1,5 x ULN eller beregnet kreatininclearance (bestemt i henhold til Cockcroft-Gault) >= 50 ml/min ved screening
• Korrigeret QT (QTc) interval =< 480 ms (helst middelværdien fra tredobbelte elektrokardiogrammer [EKG'er])
• Evne til at forstå et skriftligt informeret samtykkedokument og villighed til at underskrive det

• Virkningerne af undersøgelseslægemidlerne på det udviklende menneskelige foster er ukendte. Kvindelige patienter skal enten være postmenopausale i mindst 1 år, kirurgisk sterile i mindst 6 uger, eller de skal acceptere at tage passende forholdsregler for at undgå graviditet fra screening gennem 5 måneder efter afbrydelse af undersøgelsesbehandlingen, hvis de er i den fødedygtige alder.

  • Kvindelige deltagere i den fødedygtige alder (WOCBP) skal acceptere at bruge passende prævention: *se listen under dette afsnit* for varigheden af ​​undersøgelsesdeltagelsen og i 5 måneder (dvs. 30 dage [varigheden af ​​ægløsningscyklus] plus den tid, der kræves til undersøgelsen lægemiddel til at gennemgå cirka fem halveringstider) efter sidste administration af undersøgelsesbehandling. Kun for alle kvinder i den fødedygtige alder skal graviditetstesten være negativ inden for 24 timer efter behandlingsstart. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge.
  • Mænd, der er seksuelt aktive med WOCBP, skal acceptere at følge instruktionerne for præventionsmetode(r) *se listen under dette afsnit* for varigheden af ​​undersøgelsesbehandlingen med nivolumab og 7 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen (dvs. 90 dage). varigheden af ​​spermomsætning] plus den tid, det tager, før forsøgslægemidlet gennemgår cirka fem halveringstider.)

  • Accepterede præventionsmidler:

    • Fuldstændig afholdenhed fra samleje, når dette er i overensstemmelse med patientens foretrukne og sædvanlige livsstil
    • Dobbelt barriere metoder
    • Kondom med spermicid i forbindelse med brug af en intrauterin enhed
    • Kondom med spermicid i forbindelse med brug af mellemgulv
    • P-plaster eller vaginal ring
    • Orale, injicerbare eller implanterede præventionsmidler
    • På grund af encorafenibs potentiale til at inducere CYP3A4, er hormonelle midler (herunder men ikke begrænset til præventionsplaster, vaginal ring, orale, injicerbare eller implanterede præventionsmidler) kun tilladt, når de kombineres med andre yderst effektive eller acceptable metoder
    • Kirurgisk sterilisation (bilateral ooforektomi med eller uden hysterektomi, tubal ligering eller vasektomi) mindst 6 uger før undersøgelsesbehandling. I tilfælde af ooforektomi alene, kun når kvindens reproduktive status er blevet bekræftet af opfølgende niveauer af luteiniserende hormon, follikelstimulerende hormon og/eller østradiol
  • Mænd, der er behandlet eller tilmeldt denne protokol, skal også acceptere at bruge passende prævention før undersøgelsen, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer, og 100 dage efter sidste administration af undersøgelsesbehandlingen
• Kan tage oral medicin

Ekskluderingskriterier:

• Samtidig kortikosteroidbehandling eller samtidig brug af enhver anden immunsuppressiv medicin (brug af kortikosteroider i undersøgelsen som præmedicinering for IV kontrastallergier/reaktioner er tilladt). Forsøgspersoner, der modtager daglig steroiderstatningsterapi (svarende til prednison =< 10 mg dagligt) fungerer som en undtagelse fra denne regel
• Forudgående immunkontrolpunktsbehandling, herunder, men ikke begrænset til, et anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 eller anti-cytotoksisk T-lymfocyt-associeret antigen-4 (CTLA-4) ) antistof eller et hvilket som helst andet tidligere immunterapimiddel administreret med antineoplastisk hensigt
• Tidligere B-raf (BRAF)- eller mitogenaktiveret ekstracellulær kinase (MEK)-målrettet terapi
• Kendt overfølsomhed eller kontraindikation over for en hvilken som helst komponent i binimetinib eller encorafenib eller deres hjælpestoffer
• Forudgående transplantation af allogent væv/fast organ
• Interstitiel lungesygdom (ILD) eller historie med pneumonitis, der har krævet orale eller IV steroider
• Modtagelse af en levende vaccine inden for 30 dage før den første administration af undersøgelsesmedicin. Sæsoninfluenzavacciner, der ikke indeholder en levende virus, er tilladt
• Anamnese med en grad 3 eller 4 allergisk reaktion tilskrevet humaniseret eller human monoklonalt antistofterapi
• Aktiv infektion, der kræver samtidig brug af antibiotika

• Enhver symptomatisk hjernemetastase

  • Bemærk: Patienter, der tidligere er behandlet eller ubehandlet for denne tilstand, og som er asymptomatiske i fravær af kortikosteroid- og antiepileptisk behandling, er tilladt. Hjernemetastaser skal være stabile i >= 4 uger, hvor billeddannelse (f.eks. magnetisk resonansbilleddannelse [MRI] eller computertomografi [CT]) ikke viser noget aktuelt bevis for progressive hjernemetastaser ved screening
• Leptomeningeal sygdom
• Tidligere eller samtidig malignitet inden for 3 år efter undersøgelsens start, med følgende undtagelser: tilstrækkeligt behandlet basal- eller pladecellehudkræft, overfladisk blærekræft, prostata intraepitelial neoplasma, carcinom in-situ af livmoderhalsen eller anden ikke-invasiv eller indolent malignitet; andre solide tumorer behandlet kurativt uden tegn på tilbagefald i mindst 3 år før studiestart

• Nedsat kardiovaskulær funktion eller klinisk signifikante kardiovaskulære sygdomme, herunder en eller flere af følgende:

  • Anamnese med akutte koronare syndromer (herunder myokardieinfarkt, ustabil angina, koronar bypasstransplantation, koronar angioplastik eller stenting) < 6 måneder før screening
  • Symptomatisk kronisk hjertesvigt (dvs. grad 2 eller højere), historie eller aktuelle tegn på klinisk signifikant hjertearytmi og/eller ledningsabnormitet < 6 måneder før screening (inklusive hvilende bradykardi, ukontrolleret atrieflimren eller ukontrolleret paroxysmal supraventrikulær takykardi)
  • Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) < 50 % som bestemt ved multi-gated acquisition (MUGA) eller ekkokardiogram (ECHO)
• Ukontrolleret hypertension defineret som vedvarende forhøjelse af systolisk blodtryk >= 160 mmHg eller diastolisk blodtryk >= 100 mm Hg, på trods af nuværende behandling
• Kendt positiv serologi for HIV (humant immundefektvirus), aktiv hepatitis B og/eller aktiv hepatitis C-infektion
• Kendt anamnese med akut eller kronisk pancreatitis (historie med akut pancreatitis uden tilbagevendende hændelser i de foregående 24 måneder er tilladt)
• Patienter med en historie med inflammatorisk tarmsygdom, herunder colitis ulcerosa og Crohns sygdom, er udelukket fra denne undersøgelse, ligesom patienter med en anamnese med symptomatisk autoimmun sygdom (f.eks. reumatoid arthritis, systemisk progressiv sklerose [sklerodermi], systemisk lupus erythematosus) autoimmun vaskulitis [f.eks. Wegeners granulomatosis]); centralnervesystemet (CNS) eller motorisk neuropati, der anses for at være af autoimmun oprindelse (f.eks. Guillain-Barre syndrom og myasthenia gravis, multipel sklerose). Patienter med Graves? sygdom vil blive tilladt
• Nedsat gastrointestinal (GI) funktion eller sygdom, der signifikant kan ændre absorptionen af ​​undersøgelseslægemidlet (f.eks. ulcerative sygdomme, ukontrolleret opkastning, malabsorptionssyndrom, tyndtarmsresektion med nedsat intestinal absorption)
• Samtidig neuromuskulær lidelse, der er forbundet med forhøjet kreatinkinase (CK) (f.eks. inflammatoriske myopatier, muskeldystrofi, amyotrofisk lateral sklerose, spinal muskelatrofi)
• Anamnese eller aktuelle tegn på retinal veneokklusion (RVO) eller aktuelle risikofaktorer for RVO (f.eks. ukontrolleret glaukom eller okulær hypertension, anamnese med hyperviskositet eller hyperkoagulabilitetssyndromer); historie med retinal degenerativ sygdom

• Anamnese med tromboemboliske eller cerebrovaskulære hændelser =< 12 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Eksempler inkluderer forbigående iskæmiske anfald, cerebrovaskulære ulykker, hæmodynamisk signifikante (dvs. massiv eller sub-massiv) dyb venetrombose eller lungeemboli

  • Bemærk: Patienter med enten dyb venetrombose eller lungeemboli, der ikke resulterer i hæmodynamisk ustabilitet, får lov til at melde sig, så længe de er på en stabil dosis af antikoagulantia i mindst 4 uger
  • Bemærk: Patienter med tromboemboliske hændelser relateret til indlagte katetre eller andre procedurer kan blive tilmeldt
• Enhver anden betingelse, der ville i efterforskerens bedømmelse, kontraindicere patientens deltagelse i det kliniske studie på grund af sikkerhedsproblemer eller overholdelse af kliniske undersøgelsesprocedurer
• Større operation =< 6 uger før påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet eller manglende genopretning efter bivirkninger af en sådan procedure efter den behandlende investigator
• Gravide eller ammende (ammende) hunner, hvor graviditet defineres som en kvindes tilstand efter undfangelse og indtil graviditetens ophør, bekræftet ved en positiv laboratorietest for humant choriongonadotropin (hCG)
• Fanger eller personer, der er ufrivilligt fængslet
• Medicinske, psykiatriske, kognitive eller andre tilstande, der kan kompromittere patientens evne til at forstå patientinformationen, give informeret samtykke, overholde undersøgelsesprotokollen eller fuldføre undersøgelsen