Encorafenib、Binimetinib 和 Nivolumab 治疗微卫星稳定 BRAF V600E 转移性结直肠癌

纳入标准：

• 参与者必须经组织学或细胞学证实诊断为结肠或直肠腺癌，并根据实体瘤反应评估标准 (RECIST 1.1) 标准临床确认不可切除和/或可测量的转移性疾病
• 在临床实验室改进法案 (CLIA) 认证的实验室进行的测试中检测到的 BRAFV600E 肿瘤的确认
• 通过在 CLIA 认证实验室进行的测试确认 MSS 状态
• 既往接受过至少一种转移性结直肠癌全身化疗方案，或复发/进展并在切除的结直肠癌辅助化疗后 6 个月内出现不可切除或转移性疾病
• Eastern Cooperative Oncology Group 表现状态 (ECOG PS) =< 1 (Karnofsky >= 70%)
• 中性粒细胞绝对计数 (ANC) >= 1.0 x 10^9/L
• 血红蛋白 (Hgb) >= 9 g/dL 有或没有输血
• 血小板 (PLT) >= 100 x 10^9/L 无输血

• 总胆红素 =< 1.5 x 正常上限 (ULN) 且 < 2 mg/dL

  • 注意：总胆红素水平 > 1.5 x ULN 和/或患有吉尔伯特病的患者如果其直接胆红素水平 =< 0.5 mg/dl 或 ULN（以较高者为准）将被允许。
• 天冬氨酸转氨酶 (AST) 和/或丙氨酸转氨酶 (ALT) =< 3 x ULN
• 筛选时血清肌酐 =< 1.5 x ULN，或计算的肌酐清除率（根据 Cockcroft-Gault 确定）>= 50 mL/min
• 校正后的 QT (QTc) 间隔 =< 480 毫秒（最好是三次心电图 [ECG] 的平均值）
• 能够理解书面知情同意书并愿意签署

• 研究药物对发育中的人类胎儿的影响尚不清楚。 女性患者必须绝经至少 1 年，手术绝育至少 6 周，或者如果有生育能力，必须同意采取适当的预防措施以避免在研究治疗停止后 5 个月内从筛查中怀孕

  • 有生育能力的女性参与者 (WOCBP) 必须同意使用充分的避孕措施：*参见本段下方的列表*，了解参与研究的持续时间和 5 个月（即 30 天 [排卵周期持续时间] 加上研究所需的时间）药物在最后一次研究治疗给药后经历大约五个半衰期）。 仅对于所有有生育能力的女性，妊娠试验结果必须在开始治疗后 24 小时内呈阴性。 如果女性在她或她的伴侣参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生
  • 使用 WOCBP 性活跃的男性必须同意在纳武单抗研究治疗期间和最后一次研究治疗剂量后 7 个月（即 90 天 [精子周转持续时间]加上研究药物经历大约五个半衰期所需的时间。）

  • 公认的避孕方法：

    • 在符合患者偏好和通常的生活方式的情况下完全禁欲性交
    • 双屏障法
    • 避孕套与杀精剂结合使用宫内节育器
    • 避孕套与杀精剂结合使用隔膜
    • 避孕贴或阴道环
    • 口服、注射或植入避孕药
    • 由于 encorafenib 可能诱导 CYP3A4，激素药物（包括但不限于避孕贴、阴道环、口服、注射或植入避孕药）仅在与其他高效或可​​接受的方法联合使用时才允许使用
    • 在接受研究治疗之前至少 6 周进行绝育手术（双侧卵巢切除术伴或不伴子宫切除术、输卵管结扎术或输精管切除术）。 在仅进行卵巢切除术的情况下，仅当通过黄体生成素、卵泡刺激素和/或雌二醇的后续水平确认女性的生殖状态时
  • 接受本方案治疗或登记的男性还必须同意在研究前、研究参与期间以及最后一次研究治疗后 100 天使用充分的避孕措施
• 可以口服药物

排除标准：

• 同时进行皮质类固醇治疗或同时使用任何其他免疫抑制药物（允许在研究中使用皮质类固醇作为 IV 造影剂过敏/反应的预用药）。 正在接受每日类固醇替代疗法（相当于强的松 =< 每天 10 毫克）的受试者作为该规则的例外
• 先前的免疫检查点治疗包括但不限于抗 PD-1、抗 PD-L1、抗 PD-L2、抗 CD137 或抗细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原 4 (CTLA-4) ) 抗体，或任何其他以抗肿瘤为目的施用的先前免疫治疗剂
• 先前的 B-raf (BRAF) 或有丝分裂原激活的细胞外激酶 (MEK) 靶向治疗
• 已知对 binimetinib 或 encorafenib 或其赋形剂的任何成分过敏或禁忌
• 先前的同种异体组织/实体器官移植
• 间质性肺病 (ILD) 或需要口服或静脉注射类固醇的肺炎病史
• 在首次给予研究药物之前的 30 天内收到活疫苗。 允许使用不含活病毒的季节性流感疫苗
• 归因于人源化或人单克隆抗体治疗的 3 级或 4 级过敏反应史
• 需要同时使用抗生素的活动性感染

• 任何有症状的脑转移

  • 注意：允许以前接受过或未接受过这种情况治疗且在没有皮质类固醇和抗癫痫治疗的情况下无症状的患者。 脑转移必须稳定 >= 4 周，影像学（例如，磁共振成像 [MRI] 或计算机断层扫描 [CT]）表明在筛选时没有进展性脑转移的当前证据
• 软脑膜病
• 进入研究后 3 年内既往或并发恶性肿瘤，以下情况除外：充分治疗的基底细胞癌或鳞状细胞皮肤癌、浅表性膀胱癌、前列腺上皮内肿瘤、宫颈原位癌或其他非侵入性或惰性恶性肿瘤；在进入研究前至少 3 年没有复发证据的其他实体瘤得到治愈

• 心血管功能受损或有临床意义的心血管疾病，包括以下任何一种：

  • 筛选前 < 6 个月的急性冠状动脉综合征史（包括心肌梗死、不稳定型心绞痛、冠状动脉旁路移植术、冠状动脉血管成形术或支架置入术）
  • 有症状的慢性心力衰竭（即 2 级或更高）、筛选前 < 6 个月内临床显着心律失常和/或传导异常的病史或当前证据（包括静息性心动过缓、不受控制的心房颤动或不受控制的阵发性室上性心动过速）
  • 通过多门采集 (MUGA) 或超声心动图 (ECHO) 确定的左心室射血分数 (LVEF) < 50%
• 未控制的高血压定义为收缩压持续升高 >= 160 mmHg 或舒张压 >= 100 mm Hg，尽管目前正在接受治疗
• HIV（人类免疫缺陷病毒）、活动性乙型肝炎和/或活动性丙型肝炎感染的已知血清学阳性
• 已知的急性或慢性胰腺炎病史（允许在过去 24 个月内没有复发事件的急性胰腺炎病史）
• 患有炎症性肠病（包括溃疡性结肠炎和克罗恩氏病）病史的患者以及有症状性自身免疫性疾病（例如类风湿性关节炎、系统性进行性硬化症 [硬皮病]、系统性红斑狼疮）病史的患者均被排除在本研究之外, 自身免疫性血管炎 [例如韦格纳肉芽肿]);中枢神经系统 (CNS) 或运动神经病变被认为是自身免疫性起源（例如，格林-巴利综合征和重症肌无力、多发性硬化症）。 格雷夫斯患者？ 疾病将被允许
• 胃肠道 (GI) 功能受损或可能显着改变研究药物吸收的疾病（例如，溃疡性疾病、无法控制的呕吐、吸收不良综合征、小肠切除术导致肠道吸收减少）
• 与肌酸激酶 (CK) 升高相关的并发神经肌肉疾病（例如，炎性肌病、肌肉萎缩症、肌萎缩性侧索硬化症、脊髓性肌萎缩症）
• 视网膜静脉阻塞 (RVO) 的病史或当前证据或 RVO 的当前危险因素（例如，未控制的青光眼或高眼压症、高粘稠度或高凝综合征的病史）；视网膜退行性疾病史

• 血栓栓塞或脑血管事件史 =< 研究治疗首次给药前 12 周。 例子包括短暂性脑缺血发作、脑血管意外、血流动力学显着（即 大块或亚大块）深静脉血栓形成或肺栓塞

  • 注意：患有不会导致血流动力学不稳定的深静脉血栓形成或肺栓塞的患者只要服用稳定剂量的抗凝剂至少 4 周即可入组
  • 注意：与留置导管或其他手术相关的血栓栓塞事件的患者可能会被纳入
• 调查员的任何其他情况 判断，禁忌患者？由于安全问题或遵守临床研究程序而参与临床研究
• 大手术 =< 开始研究药物前 6 周或治疗研究者判断未能从此类手术的副作用中恢复
• 怀孕或哺乳期（哺乳期）女性，其中怀孕定义为女性在受孕后直至妊娠终止的状态，通过人绒毛膜促性腺激素 (hCG) 实验室检测呈阳性确认
• 囚犯或被非自愿监禁的人
• 可能影响患者理解患者信息、给予知情同意、遵守研究方案或完成研究的能力的医学、精神、认知或其他状况