Encorafenib, binimetinib y nivolumab en el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico BRAF V600E microsatélite estable

Criterios de inclusión:

• Los participantes deben tener un diagnóstico confirmado histológica o citológicamente de adenocarcinoma de colon o recto, con confirmación clínica de enfermedad no resecable y/o metastásica que sea medible de acuerdo con los criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST 1.1).
• Confirmación de tumor BRAFV600E detectado a partir de pruebas realizadas en un laboratorio certificado por la Ley de mejora de laboratorios clínicos (CLIA)
• Confirmación del estado de MSS a partir de pruebas realizadas en un laboratorio certificado por CLIA
• Tratamiento previo con al menos un régimen de quimioterapia sistémica para CCRm, o recurrencia/progresión con desarrollo de enfermedad no resecable o metastásica dentro de los 6 meses de quimioterapia adyuvante para CCR resecado
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) =< 1 (Karnofsky >= 70%)
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1,0 x 10^9/L
• Hemoglobina (Hgb) >= 9 g/dL con o sin transfusiones
• Plaquetas (PLT) >= 100 x 10^9/L sin transfusiones

• Bilirrubina total =< 1,5 x límite superior normal (ULN) y < 2 mg/dL

  • Nota: Los pacientes que tengan un nivel de bilirrubina total > 1,5 x ULN y/o tengan la enfermedad de Gilbert serán permitidos si su nivel de bilirrubina directa es =< 0,5 mg/dl o ULN, el que sea mayor.
• Aspartato aminotransferasa (AST) y/o alanina aminotransferasa (ALT) =< 3 x LSN
• Creatinina sérica =< 1,5 x LSN, o aclaramiento de creatinina calculado (determinado según Cockcroft-Gault) >= 50 ml/min en la selección
• Intervalo QT corregido (QTc) = < 480 ms (preferiblemente la media de electrocardiogramas triplicados [ECG])
• Capacidad para comprender un documento de consentimiento informado por escrito y la voluntad de firmarlo

• Se desconocen los efectos de los fármacos del estudio en el feto humano en desarrollo. Las pacientes deben ser posmenopáusicas durante al menos 1 año, estériles quirúrgicamente durante al menos 6 semanas, o deben aceptar tomar las precauciones adecuadas para evitar el embarazo de la detección hasta 5 meses después de la interrupción del tratamiento del estudio si están en edad fértil.

  • Las participantes femeninas en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés) deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados: *consulte la lista a continuación de este párrafo* durante la duración de la participación en el estudio y durante 5 meses (es decir, 30 días [duración del ciclo ovulatorio] más el tiempo requerido para la investigación). fármaco experimente aproximadamente cinco vidas medias) después de la última administración del tratamiento del estudio. Solo para todas las mujeres en edad fértil, el resultado de la prueba de embarazo debe ser negativo dentro de las 24 horas posteriores al inicio del tratamiento. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
  • Los hombres sexualmente activos con WOCBP deben aceptar seguir las instrucciones de los métodos anticonceptivos *consulte la lista debajo de este párrafo* durante la duración del tratamiento del estudio con nivolumab y 7 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio (es decir, 90 días [ duración de la renovación del esperma] más el tiempo requerido para que el fármaco en investigación experimente aproximadamente cinco vidas medias).

  • Métodos anticonceptivos aceptados:

    • Abstinencia total de relaciones sexuales cuando ésta se ajuste al estilo de vida preferido y habitual del paciente
    • Métodos de doble barrera
    • Preservativo con espermicida junto con el uso de un dispositivo intrauterino
    • Condón con espermicida junto con el uso de un diafragma
    • Parche anticonceptivo o anillo vaginal
    • Anticonceptivos orales, inyectables o implantados
    • Debido al potencial de encorafenib para inducir CYP3A4, los agentes hormonales (incluidos, entre otros, parches anticonceptivos, anillos vaginales, anticonceptivos orales, inyectables o implantados) solo están permitidos cuando se combinan con otros métodos altamente efectivos o aceptables.
    • Esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral con o sin histerectomía, ligadura de trompas o vasectomía) al menos 6 semanas antes de tomar el tratamiento del estudio. En el caso de la ovariectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer haya sido confirmado por los niveles de seguimiento de la hormona luteinizante, la hormona estimulante del folículo y/o el estradiol.
  • Los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado antes del estudio, durante la duración de la participación en el estudio y 100 días después de la última administración del tratamiento del estudio.
• Capaz de tomar medicamentos orales.

Criterio de exclusión:

• Terapia con corticosteroides concurrente o uso concurrente de cualquier otro medicamento inmunosupresor (se permite el uso de corticosteroides en el estudio como premedicación para alergias/reacciones al contraste intravenoso). Los sujetos que reciben terapia de reemplazo de esteroides diariamente (el equivalente de prednisona = < 10 mg diarios) sirven como excepción a esta regla
• Terapia de punto de control inmunitario previa que incluye, entre otros, un antígeno anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 o anti-citotóxico T-linfocito-asociado al antígeno-4 (CTLA-4 ) anticuerpo, o cualquier otro agente de inmunoterapia anterior administrado con intención antineoplásica
• Terapia previa dirigida a B-raf (BRAF) o quinasa extracelular activada por mitógeno (MEK)
• Hipersensibilidad conocida o contraindicación a cualquier componente de binimetinib o encorafenib o sus excipientes
• Trasplante alogénico previo de tejido/órgano sólido
• Enfermedad pulmonar intersticial (EPI) o antecedentes de neumonitis que ha requerido esteroides orales o intravenosos
• Recepción de una vacuna viva dentro de los 30 días anteriores a la primera administración del medicamento del estudio. Se permiten las vacunas contra la gripe estacional que no contienen un virus vivo
• Antecedentes de una reacción alérgica de grado 3 o 4 atribuida a la terapia con anticuerpos monoclonales humanos o humanizados
• Infección activa que requiere el uso concomitante de antibióticos

• Cualquier metástasis cerebral sintomática

  • Nota: Se permiten pacientes previamente tratados o no tratados para esta afección que están asintomáticos en ausencia de terapia con corticosteroides y antiepilépticos. Las metástasis cerebrales deben permanecer estables durante >= 4 semanas, con imágenes (p. ej., imágenes por resonancia magnética [IRM] o tomografía computarizada [TC]) que no demuestren evidencia actual de metástasis cerebrales progresivas en la selección
• Enfermedad leptomeníngea
• Neoplasia maligna previa o concurrente dentro de los 3 años posteriores al ingreso al estudio, con las siguientes excepciones: cáncer de piel de células basales o escamosas tratado adecuadamente, cáncer de vejiga superficial, neoplasia intraepitelial de próstata, carcinoma in situ del cuello uterino u otra neoplasia maligna no invasiva o indolente; otros tumores sólidos tratados curativamente sin evidencia de recurrencia durante al menos 3 años antes del ingreso al estudio

• Deterioro de la función cardiovascular o enfermedades cardiovasculares clínicamente significativas, incluidas cualquiera de las siguientes:

  • Antecedentes de síndromes coronarios agudos (incluidos infarto de miocardio, angina inestable, injerto de derivación de arteria coronaria, angioplastia coronaria o colocación de stent) < 6 meses antes de la selección
  • Insuficiencia cardíaca crónica sintomática (es decir, grado 2 o superior), antecedentes o evidencia actual de arritmia cardíaca clínicamente significativa y/o alteración de la conducción < 6 meses antes de la selección (incluida bradicardia en reposo, fibrilación auricular no controlada o taquicardia supraventricular paroxística no controlada)
  • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF) < 50 % según lo determinado por adquisición multi-gated (MUGA) o ecocardiograma (ECHO)
• Hipertensión no controlada definida como elevación persistente de la presión arterial sistólica >= 160 mmHg o presión arterial diastólica >= 100 mmHg, a pesar del tratamiento actual
• Serología positiva conocida para VIH (virus de la inmunodeficiencia humana), hepatitis B activa y/o infección por hepatitis C activa
• Antecedentes conocidos de pancreatitis aguda o crónica (se permiten antecedentes de pancreatitis aguda sin eventos recurrentes en los 24 meses anteriores)
• Los pacientes con antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal, incluidas la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn, están excluidos de este estudio, al igual que los pacientes con antecedentes de enfermedad autoinmune sintomática (p. ej., artritis reumatoide, esclerosis progresiva sistémica [esclerodermia], lupus eritematoso sistémico , vasculitis autoinmune [por ejemplo, granulomatosis de Wegener]); sistema nervioso central (SNC) o neuropatía motora considerada de origen autoinmune (p. ej., síndrome de Guillain-Barré y miastenia gravis, esclerosis múltiple). ¿Pacientes con Graves? se permitirá la enfermedad
• Deterioro de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad que puede alterar significativamente la absorción del fármaco del estudio (p. ej., enfermedades ulcerativas, vómitos incontrolables, síndrome de malabsorción, resección del intestino delgado con disminución de la absorción intestinal)
• Trastorno neuromuscular concurrente asociado con creatina quinasa (CK) elevada (p. ej., miopatías inflamatorias, distrofia muscular, esclerosis lateral amiotrófica, atrofia muscular espinal)
• Antecedentes o evidencia actual de oclusión de la vena retiniana (OVR) o factores de riesgo actuales de OVR (p. ej., glaucoma no controlado o hipertensión ocular, antecedentes de hiperviscosidad o síndromes de hipercoagulabilidad); antecedentes de enfermedad degenerativa de la retina

• Antecedentes de eventos tromboembólicos o cerebrovasculares = < 12 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. Los ejemplos incluyen ataques isquémicos transitorios, accidentes cerebrovasculares, hemodinámicamente significativos (es decir, masiva o submasiva) trombosis venosa profunda o embolia pulmonar

  • Nota: Los pacientes con trombosis venosa profunda o embolia pulmonar que no resulten en inestabilidad hemodinámica pueden inscribirse siempre que reciban una dosis estable de anticoagulantes durante al menos 4 semanas.
  • Nota: Se pueden inscribir pacientes con eventos tromboembólicos relacionados con catéteres permanentes u otros procedimientos
• Cualquier otra condición que, en opinión del investigador juicio, contraindicar la participación del paciente en el estudio clínico debido a problemas de seguridad o cumplimiento de los procedimientos del estudio clínico
• Cirugía mayor = < 6 semanas antes de comenzar el fármaco del estudio o falta de recuperación de los efectos secundarios de dicho procedimiento a discreción del investigador tratante
• Mujeres embarazadas o lactantes (lactantes), donde el embarazo se define como el estado de una mujer después de la concepción y hasta la terminación de la gestación, confirmado por una prueba de laboratorio de gonadotropina coriónica humana (hCG) positiva
• Prisioneros o personas encarceladas involuntariamente
• Condiciones médicas, psiquiátricas, cognitivas u otras que puedan comprometer la capacidad del paciente para comprender la información del paciente, dar su consentimiento informado, cumplir con el protocolo del estudio o completar el estudio.