Encorafenib, Binimetinib e Nivolumab no Tratamento do Câncer Colorretal Metastático BRAF V600E Microssatélite Estável

Critério de inclusão:

• Os participantes devem ter diagnóstico confirmado histologicamente ou citologicamente de adenocarcinoma de cólon ou reto, com confirmação clínica de doença irressecável e/ou metastática mensurável de acordo com os critérios Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST 1.1)
• Confirmação do tumor BRAFV600E detectado a partir de testes realizados em um laboratório certificado pela Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA)
• Confirmação do status MSS de testes realizados em um laboratório certificado pela CLIA
• Tratamento prévio com pelo menos um regime de quimioterapia sistêmica para mCRC, ou recorrência/progressão com desenvolvimento de doença irressecável ou metastática dentro de 6 meses de quimioterapia adjuvante para CCR ressecado
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) =< 1 (Karnofsky >= 70%)
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1,0 x 10^9/L
• Hemoglobina (Hgb) >= 9 g/dL com ou sem transfusões
• Plaquetas (PLT) >= 100 x 10^9/L sem transfusões

• Bilirrubina total =< 1,5 x limite superior do normal (LSN) e < 2 mg/dL

  • Observação: Pacientes com nível de bilirrubina total > 1,5 x LSN e/ou doença de Gilbert serão permitidos se o nível de bilirrubina direta for =< 0,5 mg/dl ou LSN, o que for maior.
• Aspartato aminotransferase (AST) e/ou alanina aminotransferase (ALT) =< 3 x LSN
• Creatinina sérica =< 1,5 x LSN, ou depuração de creatinina calculada (determinada de acordo com Cockcroft-Gault) >= 50 mL/min na triagem
• Intervalo QT (QTc) corrigido = < 480 ms (de preferência a média de eletrocardiogramas triplicados [ECGs])
• Capacidade de entender um documento de consentimento informado por escrito e a vontade de assiná-lo

• Os efeitos das drogas do estudo no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Pacientes do sexo feminino devem estar na pós-menopausa por pelo menos 1 ano, cirurgicamente estéreis por pelo menos 6 semanas, ou devem concordar em tomar as precauções apropriadas para evitar a gravidez da triagem até 5 meses após a descontinuação do tratamento do estudo se houver potencial para engravidar

  • Participantes do sexo feminino com potencial para engravidar (WOCBP) devem concordar em usar contracepção adequada: *consulte a lista abaixo deste parágrafo* durante a participação no estudo e por 5 meses (ou seja, 30 dias [duração do ciclo ovulatório] mais o tempo necessário para a investigação fármaco passar por aproximadamente cinco meias-vidas) após a última administração do tratamento do estudo. Apenas para todas as mulheres com potencial para engravidar, o resultado do teste de gravidez deve ser negativo dentro de 24 horas após o início do tratamento. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente
  • Os homens sexualmente ativos com WOCBP devem concordar em seguir as instruções para o(s) método(s) de contracepção *consulte a lista abaixo deste parágrafo* durante o tratamento do estudo com nivolumabe e 7 meses após a última dose do tratamento do estudo (ou seja, 90 dias [ duração da renovação do esperma] mais o tempo necessário para o medicamento sob investigação passar por aproximadamente cinco meias-vidas.)

  • Meios de contracepção aceitos:

    • Abstinência total de relações sexuais quando isso estiver de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do paciente
    • Métodos de dupla barreira
    • Preservativo com espermicida em conjunto com o uso de dispositivo intrauterino
    • Preservativo com espermicida em conjunto com o uso de um diafragma
    • Adesivo anticoncepcional ou anel vaginal
    • Anticoncepcionais orais, injetáveis ​​ou implantados
    • Devido ao potencial do encorafenibe para induzir o CYP3A4, agentes hormonais (incluindo, entre outros, adesivo anticoncepcional, anel vaginal, contraceptivos orais, injetáveis ​​ou implantados) são permitidos apenas quando combinados com outros métodos altamente eficazes ou aceitáveis
    • Esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral com ou sem histerectomia, laqueadura ou vasectomia) pelo menos 6 semanas antes de iniciar o tratamento do estudo. No caso de ooforectomia isolada, somente quando o estado reprodutivo da mulher tiver sido confirmado por níveis de acompanhamento de hormônio luteinizante, hormônio folículo-estimulante e/ou estradiol
  • Os homens tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em usar contracepção adequada antes do estudo, durante a participação no estudo e 100 dias após a última administração do tratamento do estudo
• Capaz de tomar medicamentos orais

Critério de exclusão:

• Terapia concomitante com corticosteroides ou uso concomitante de qualquer outro medicamento imunossupressor (o uso de corticosteroides no estudo como pré-medicação para alergias/reações ao contraste IV é permitido). Indivíduos que estão recebendo terapia diária de reposição de esteróides (o equivalente a prednisona = < 10 mg por dia) são uma exceção a esta regra
• Terapia de ponto de controle imunológico anterior, incluindo, mas não limitada a, anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 ou antígeno-4 associado a linfócitos T anti-citotóxicos (CTLA-4 ) anticorpo, ou qualquer outro agente de imunoterapia previamente administrado com intenção antineoplásica
• Terapia direcionada a B-raf (BRAF) ou quinase extracelular ativada por mitógeno (MEK)
• Hipersensibilidade conhecida ou contraindicação a qualquer componente de binimetinibe ou encorafenibe ou seus excipientes
• Transplante alogênico prévio de tecido/órgão sólido
• Doença pulmonar intersticial (DPI) ou história de pneumonite que exigiu esteróides orais ou IV
• Recebimento de uma vacina viva dentro de 30 dias antes da primeira administração da medicação do estudo. Vacinas contra a gripe sazonal que não contenham um vírus vivo são permitidas
• História de reação alérgica de grau 3 ou 4 atribuída à terapia de anticorpo monoclonal humanizado ou humano
• Infecção ativa requerendo uso concomitante de antibióticos

• Qualquer metástase cerebral sintomática

  • Nota: Os pacientes previamente tratados ou não tratados para esta condição que são assintomáticos na ausência de corticosteróide e terapia antiepiléptica são permitidos. As metástases cerebrais devem permanecer estáveis ​​por >= 4 semanas, com imagens (por exemplo, ressonância magnética [MRI] ou tomografia computadorizada [TC]) demonstrando nenhuma evidência atual de metástases cerebrais progressivas na triagem
• doença leptomeníngea
• Malignidade anterior ou concomitante dentro de 3 anos da entrada no estudo, com as seguintes exceções: câncer de pele de células basais ou escamosas tratado adequadamente, câncer de bexiga superficial, neoplasia intraepitelial da próstata, carcinoma in situ do colo do útero ou outra malignidade não invasiva ou indolente; outros tumores sólidos tratados curativamente sem evidência de recorrência por pelo menos 3 anos antes da entrada no estudo

• Função cardiovascular prejudicada ou doenças cardiovasculares clinicamente significativas, incluindo qualquer um dos seguintes:

  • História de síndromes coronarianas agudas (incluindo infarto do miocárdio, angina instável, cirurgia de revascularização do miocárdio, angioplastia coronariana ou stent) < 6 meses antes da triagem
  • Insuficiência cardíaca crônica sintomática (i.e. grau 2 ou superior), história ou evidência atual de arritmia cardíaca clinicamente significativa e/ou anormalidade de condução < 6 meses antes da triagem (incluindo bradicardia em repouso, fibrilação atrial não controlada ou taquicardia supraventricular paroxística não controlada)
  • Fração de ejeção ventricular esquerda (LVEF) < 50% conforme determinado por aquisição multi-gated (MUGA) ou ecocardiograma (ECO)
• Hipertensão não controlada definida como elevação persistente da pressão arterial sistólica >= 160 mmHg ou pressão arterial diastólica >= 100 mmHg, apesar da terapia atual
• Sorologia positiva conhecida para infecção por HIV (vírus da imunodeficiência humana), hepatite B ativa e/ou hepatite C ativa
• História conhecida de pancreatite aguda ou crônica (história de pancreatite aguda sem eventos recorrentes nos 24 meses anteriores é permitida)
• Pacientes com história de doença inflamatória intestinal, incluindo colite ulcerosa e doença de Crohn, são excluídos deste estudo, assim como pacientes com história de doença autoimune sintomática (por exemplo, artrite reumatóide, esclerose progressiva sistêmica [esclerodermia], lúpus eritematoso sistêmico , vasculite autoimune [por exemplo, granulomatose de Wegener]); sistema nervoso central (SNC) ou neuropatia motora considerada de origem autoimune (por exemplo, síndrome de Guillain-Barre e miastenia gravis, esclerose múltipla). Pacientes com Graves? doença será permitida
• Função gastrointestinal (GI) prejudicada ou doença que pode alterar significativamente a absorção do medicamento do estudo (por exemplo, doenças ulcerativas, vômitos descontrolados, síndrome de má absorção, ressecção do intestino delgado com diminuição da absorção intestinal)
• Distúrbio neuromuscular concomitante que está associado a elevação da creatina quinase (CK) (por exemplo, miopatias inflamatórias, distrofia muscular, esclerose lateral amiotrófica, atrofia muscular espinhal)
• História ou evidência atual de oclusão da veia retiniana (RVO) ou fatores de risco atuais para RVO (por exemplo, glaucoma não controlado ou hipertensão ocular, história de hiperviscosidade ou síndromes de hipercoagulabilidade); história de doença degenerativa da retina

• Histórico de eventos tromboembólicos ou cerebrovasculares = < 12 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo. Exemplos incluem ataques isquêmicos transitórios, acidentes vasculares cerebrais, hemodinamicamente significativos (ou seja, maciça ou submaciça) trombose venosa profunda ou embolia pulmonar

  • Nota: Os pacientes com trombose venosa profunda ou embolia pulmonar que não resultam em instabilidade hemodinâmica podem se inscrever desde que estejam em uma dose estável de anticoagulantes por pelo menos 4 semanas
  • Observação: pacientes com eventos tromboembólicos relacionados a cateteres de demora ou outros procedimentos podem ser inscritos
• Qualquer outra condição que, na opinião do investigador, julgamento, contraindicar a participação do paciente no estudo clínico devido a questões de segurança ou conformidade com os procedimentos do estudo clínico
• Cirurgia de grande porte = < 6 semanas antes de iniciar o medicamento do estudo ou falha na recuperação dos efeitos colaterais de tal procedimento, a critério do investigador responsável pelo tratamento
• Mulheres grávidas ou amamentando (lactantes), onde a gravidez é definida como o estado de uma mulher após a concepção e até o término da gestação, confirmada por um teste laboratorial positivo de gonadotrofina coriônica humana (hCG)
• Prisioneiros ou pessoas encarceradas involuntariamente
• Condições médicas, psiquiátricas, cognitivas ou outras que possam comprometer a capacidade do paciente de entender as informações do paciente, dar consentimento informado, cumprir o protocolo do estudo ou concluir o estudo