Энкорафениб, биниметиниб и ниволумаб в лечении микросателлитно-стабильного метастатического колоректального рака BRAF V600E

Критерии включения:

• Участники должны иметь гистологически или цитологически подтвержденный диагноз аденокарциномы толстой или прямой кишки с клиническим подтверждением нерезектабельного и/или метастатического заболевания, которое поддается измерению в соответствии с критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST 1.1).
• Подтверждение опухоли BRAFV600E, обнаруженной в результате тестирования, проведенного в лаборатории, сертифицированной в соответствии с Законом об улучшении клинических лабораторий (CLIA).
• Подтверждение статуса MSS в результате тестирования, проведенного в лаборатории, сертифицированной CLIA.
• Предшествующее лечение по крайней мере одной схемой системной химиотерапии по поводу мКРР или рецидив/прогрессирование с развитием нерезектабельного или метастатического заболевания в течение 6 месяцев после адъювантной химиотерапии по поводу резецированного КРР
• Состояние эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG PS) = < 1 (Karnofsky >= 70%)
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1,0 x 10^9/л
• Гемоглобин (Hgb) >= 9 г/дл с трансфузиями или без них
• Тромбоциты (PLT) >= 100 x 10^9/л без трансфузий

• Общий билирубин = < 1,5 x верхний предел нормы (ВГН) и < 2 мг/дл

  • Примечание. Пациенты с уровнем общего билирубина > 1,5 x ВГН и/или страдающие болезнью Жильбера будут допущены к исследованию, если их уровень прямого билирубина = < 0,5 мг/дл или ВГН, в зависимости от того, что выше.
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и/или аланинаминотрансфераза (АЛТ) = < 3 x ВГН
• Креатинин сыворотки = < 1,5 x ВГН или расчетный клиренс креатинина (определяемый по методу Кокрофта-Голта) >= 50 мл/мин при скрининге
• Скорректированный интервал QT (QTc) = < 480 мс (предпочтительно среднее из трех повторных электрокардиограмм [ЭКГ])
• Способность понимать письменный документ информированного согласия и готовность его подписать

• Влияние исследуемых препаратов на развивающийся человеческий плод неизвестно. Пациенты женского пола должны либо находиться в постменопаузе в течение не менее 1 года, быть хирургически стерильными в течение не менее 6 недель или должны согласиться принять соответствующие меры предосторожности, чтобы избежать беременности от скрининга в течение 5 месяцев после прекращения исследуемого лечения, если они имеют детородный потенциал.

  • Женщины-участницы детородного возраста (WOCBP) должны дать согласие на использование адекватной контрацепции: *см. список ниже этого абзаца* в течение всего периода участия в исследовании и в течение 5 месяцев (т. е. 30 дней [продолжительность овуляторного цикла] плюс время, необходимое для исследования препарат должен пройти примерно пять периодов полувыведения) после последнего введения исследуемого препарата. Только для всех женщин детородного возраста результат теста на беременность должен быть отрицательным в течение 24 часов после начала лечения. Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
  • Мужчины, ведущие половую жизнь с WOCBP, должны согласиться следовать инструкциям по методу (методам) контрацепции *см. список ниже в этом абзаце* в течение всего периода лечения ниволумабом и через 7 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата (т. продолжительность оборота сперматозоидов] плюс время, необходимое для того, чтобы исследуемый препарат прошел примерно пять периодов полураспада.)

  • Принятые средства контрацепции:

    • Полное воздержание от половых контактов, если это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни пациента.
    • Методы двойного барьера
    • Презерватив со спермицидом в сочетании с использованием внутриматочной спирали
    • Презерватив со спермицидом в сочетании с использованием диафрагмы
    • Противозачаточный пластырь или вагинальное кольцо
    • Оральные, инъекционные или имплантированные контрацептивы
    • Из-за способности энкорафениба индуцировать CYP3A4 гормональные препараты (включая, помимо прочего, противозачаточные пластыри, вагинальные кольца, пероральные, инъекционные или имплантированные контрацептивы) разрешены только в сочетании с другими высокоэффективными или приемлемыми методами.
    • Хирургическая стерилизация (двусторонняя овариэктомия с гистерэктомией или без нее, перевязка маточных труб или вазэктомия) не менее чем за 6 недель до начала лечения. В случае только овариэктомии, только когда репродуктивный статус женщины подтвержден последующими уровнями лютеинизирующего гормона, фолликулостимулирующего гормона и/или эстрадиола.
  • Мужчины, получающие лечение или включенные в этот протокол, также должны дать согласие на использование адекватной контрацепции до исследования, в течение всего периода участия в исследовании и через 100 дней после последнего приема исследуемого препарата.
• Возможность принимать пероральные препараты

Критерий исключения:

• Параллельная терапия кортикостероидами или одновременное использование любого другого иммунодепрессанта (разрешено использование кортикостероидов в исследовании в качестве премедикации при аллергии/реакциях на внутривенное введение контраста). Субъекты, получающие ежедневную заместительную стероидную терапию (эквивалент преднизолона = < 10 мг в день), являются исключением из этого правила.
• Предшествующая иммунная контрольная терапия, включая, помимо прочего, анти-PD-1, анти-PD-L1, анти-PD-L2, анти-CD137 или антиген-4, ассоциированный с цитотоксическими Т-лимфоцитами (CTLA-4). ) антитело или любой другой предшествующий иммунотерапевтический агент, вводимый с противоопухолевой целью
• Предыдущая терапия, направленная на B-raf (BRAF) или митоген-активируемую внеклеточную киназу (MEK)
• Известная гиперчувствительность или противопоказания к любому компоненту биметиниба или энкорафениба или их вспомогательных веществ.
• Предшествующая трансплантация аллогенных тканей/солидных органов
• Интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ) или пневмонит в анамнезе, требующий перорального или внутривенного введения стероидов
• Получение живой вакцины в течение 30 дней до первого введения исследуемого препарата. Разрешены вакцины против сезонного гриппа, не содержащие живого вируса.
• Аллергическая реакция 3 или 4 степени, связанная с терапией гуманизированными или человеческими моноклональными антителами в анамнезе.
• Активная инфекция, требующая одновременного применения антибиотиков

• Любые симптоматические метастазы в головной мозг

  • Примечание. Допускаются пациенты, ранее леченные или нелеченные по поводу этого состояния, у которых симптомы отсутствуют при отсутствии кортикостероидной и противоэпилептической терапии. Метастазы в головной мозг должны быть стабильными в течение >= 4 недель, при этом визуализация (например, магнитно-резонансная томография [МРТ] или компьютерная томография [КТ]), демонстрирующая отсутствие текущих признаков прогрессирования метастазов в головной мозг при скрининге
• Лептоменингиальная болезнь
• Предыдущее или сопутствующее злокачественное новообразование в течение 3 лет после включения в исследование, за следующими исключениями: адекватно леченный базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи, поверхностный рак мочевого пузыря, внутриэпителиальное новообразование предстательной железы, карцинома in situ шейки матки или другое неинвазивное или индолентное злокачественное новообразование; другие солидные опухоли, получавшие радикальное лечение без признаков рецидива в течение как минимум 3 лет до включения в исследование

• Нарушение сердечно-сосудистой функции или клинически значимые сердечно-сосудистые заболевания, включая любое из следующего:

  • История острых коронарных синдромов (включая инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию, аортокоронарное шунтирование, коронарную ангиопластику или стентирование) < 6 месяцев до скрининга
  • Симптоматическая хроническая сердечная недостаточность (т. степень 2 или выше), анамнез или текущие данные о клинически значимой сердечной аритмии и/или нарушении проводимости менее чем за 6 месяцев до скрининга (включая брадикардию в покое, неконтролируемую фибрилляцию предсердий или неконтролируемую пароксизмальную наджелудочковую тахикардию)
  • Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 50 %, как определено с помощью многострочного сбора данных (MUGA) или эхокардиограммы (ЭХО)
• Неконтролируемая гипертензия, определяемая как стойкое повышение систолического артериального давления >= 160 мм рт. ст. или диастолического артериального давления >= 100 мм рт. ст., несмотря на текущую терапию.
• Известный положительный серологический анализ на ВИЧ (вирус иммунодефицита человека), активный гепатит В и/или активный гепатит С.
• Известный анамнез острого или хронического панкреатита (допускается анамнез острого панкреатита без рецидивов в предшествующие 24 месяца)
• Из этого исследования исключаются пациенты с воспалительными заболеваниями кишечника в анамнезе, включая язвенный колит и болезнь Крона, а также пациенты с симптоматическими аутоиммунными заболеваниями в анамнезе (например, ревматоидный артрит, системный прогрессирующий склероз [склеродермия], системная красная волчанка). , аутоиммунный васкулит [например, гранулематоз Вегенера]); центральной нервной системы (ЦНС) или двигательной нейропатии, считающейся аутоиммунной (например, синдром Гийена-Барре и тяжелая миастения, рассеянный склероз). Пациенты с Грейвсом? болезнь будет разрешена
• Нарушение функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или заболевание, которое может значительно изменить всасывание исследуемого препарата (например, язвенные заболевания, неконтролируемая рвота, синдром мальабсорбции, резекция тонкой кишки со снижением всасывания в кишечнике)
• Сопутствующее нервно-мышечное расстройство, связанное с повышением уровня креатинкиназы (КК) (например, воспалительные миопатии, мышечная дистрофия, боковой амиотрофический склероз, спинальная мышечная атрофия)
• Наличие в анамнезе или текущих данных об окклюзии вен сетчатки (ОКВ) или текущих факторах риска ОВС (например, неконтролируемая глаукома или глазная гипертензия, наличие в анамнезе синдромов повышенной вязкости или гиперкоагуляции); история дегенеративных заболеваний сетчатки

• История тромбоэмболических или цереброваскулярных событий = < 12 недель до первой дозы исследуемого препарата. Примеры включают транзиторные ишемические атаки, нарушения мозгового кровообращения, гемодинамически значимые (т.е. массивный или субмассивный) тромбоз глубоких вен или легочная эмболия

  • Примечание. Пациенты с тромбозом глубоких вен или легочной эмболией, которые не приводят к гемодинамической нестабильности, могут быть включены в исследование, если они принимают стабильную дозу антикоагулянтов в течение не менее 4 недель.
  • Примечание. Могут быть включены пациенты с тромбоэмболическими осложнениями, связанными с постоянными катетерами или другими процедурами.
• Любое другое условие, которое, по мнению следователя, суждение, противопоказано участие пациента в клиническом исследовании из соображений безопасности или соблюдения процедур клинического исследования
• Обширное хирургическое вмешательство = < 6 недель до начала приема исследуемого препарата или невозможность восстановления после побочных эффектов такой процедуры по усмотрению лечащего исследователя.
• Беременные или кормящие (кормящие) женщины, где беременность определяется как состояние женщины после зачатия и до прекращения беременности, подтвержденное положительным лабораторным тестом на хорионический гонадотропин человека (ХГЧ).
• Заключенные или лица, принудительно лишенные свободы
• Медицинские, психиатрические, когнитивные или другие состояния, которые могут поставить под угрозу способность пациента понимать информацию о пациенте, давать информированное согласие, соблюдать протокол исследования или завершить исследование.