Enkorafenib, binimetynib i niwolumab w leczeniu stabilnego mikrosatelitarnie BRAF V600E z przerzutami raka jelita grubego

Kryteria przyjęcia:

• Uczestnicy muszą mieć potwierdzoną histologicznie lub cytologicznie diagnozę gruczolakoraka okrężnicy lub odbytnicy, z klinicznym potwierdzeniem choroby nieoperacyjnej i/lub przerzutowej, którą można zmierzyć zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST 1.1)
• Potwierdzenie guza BRAFV600E wykrytego na podstawie testów przeprowadzonych w laboratorium certyfikowanym przez Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA)
• Potwierdzenie statusu MSS z badań przeprowadzonych w laboratorium certyfikowanym przez CLIA
• Wcześniejsze leczenie co najmniej jednym schematem chemioterapii ogólnoustrojowej w przypadku mCRC lub nawrót/progresja z rozwojem nieresekcyjnej lub przerzutowej choroby w ciągu 6 miesięcy od chemioterapii adjuwantowej w przypadku resekcji CRC
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) =< 1 (Karnofsky >= 70%)
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 1,0 x 10^9/l
• Hemoglobina (Hgb) >= 9 g/dl z lub bez transfuzji
• Płytki krwi (PLT) >= 100 x 10^9/L bez transfuzji

• Bilirubina całkowita =< 1,5 x górna granica normy (GGN) i < 2 mg/dl

  • Uwaga: Pacjenci ze stężeniem bilirubiny całkowitej > 1,5 x GGN i/lub z chorobą Gilberta zostaną dopuszczeni do badania, jeśli ich stężenie bilirubiny bezpośredniej wynosi =< 0,5 mg/dl lub GGN, w zależności od tego, która wartość jest wyższa.
• Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) i (lub) aminotransferaza alaninowa (ALT) =< 3 x GGN
• Stężenie kreatyniny w surowicy =< 1,5 x GGN lub obliczony klirens kreatyniny (określony metodą Cockcrofta-Gaulta) >= 50 ml/min podczas badania przesiewowego
• Skorygowany odstęp QT (QTc) =< 480 ms (najlepiej średnia z trzech powtórzeń elektrokardiogramów [EKG])
• Zdolność zrozumienia pisemnego dokumentu świadomej zgody i gotowość do jego podpisania

• Wpływ badanych leków na rozwijający się ludzki płód jest nieznany. Pacjentki muszą być po menopauzie od co najmniej 1 roku, być sterylne chirurgicznie przez co najmniej 6 tygodni lub muszą wyrazić zgodę na podjęcie odpowiednich środków ostrożności w celu uniknięcia zajścia w ciążę od badania przesiewowego do 5 miesięcy po przerwaniu leczenia badanego leku, jeśli pacjentki mogą zajść w ciążę

  • Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji: *patrz lista poniżej tego akapitu* przez okres uczestnictwa w badaniu i przez 5 miesięcy (tj. 30 dni [czas trwania cyklu owulacyjnego] plus czas wymagany do badania leku do przejścia przez około pięć okresów półtrwania) po ostatnim podaniu badanego leku. Tylko u wszystkich kobiet w wieku rozrodczym wynik testu ciążowego musi być ujemny w ciągu 24 godzin od rozpoczęcia leczenia. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży, podczas gdy ona lub jej partner bierze udział w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego.
  • Aktywni seksualnie mężczyźni stosujący WOCBP muszą wyrazić zgodę na przestrzeganie instrukcji dotyczących metod antykoncepcji *patrz lista poniżej tego akapitu* przez cały okres leczenia badanym niwolumabem i 7 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku (tj. 90 dni [ czas trwania obrotu plemników] plus czas wymagany do przejścia badanego leku przez około pięć okresów półtrwania).

  • Akceptowane środki antykoncepcji:

    • Całkowita abstynencja od współżycia seksualnego, jeśli jest to zgodne z preferowanym i zwyczajowym stylem życia pacjenta
    • Metody podwójnej bariery
    • Prezerwatywa ze środkiem plemnikobójczym w połączeniu z użyciem wkładki wewnątrzmacicznej
    • Prezerwatywa ze środkiem plemnikobójczym w połączeniu z diafragmą
    • Plaster antykoncepcyjny lub pierścień dopochwowy
    • Doustne, wstrzykiwane lub wszczepiane środki antykoncepcyjne
    • Ze względu na zdolność enkorafenibu do indukowania CYP3A4, środki hormonalne (w tym między innymi plastry antykoncepcyjne, krążki dopochwowe, doustne, wstrzykiwane lub wszczepione środki antykoncepcyjne) są dozwolone tylko w połączeniu z innymi wysoce skutecznymi lub akceptowalnymi metodami
    • Sterylizacja chirurgiczna (obustronne wycięcie jajników z histerektomią lub bez, podwiązanie jajowodów lub wazektomia) co najmniej 6 tygodni przed przyjęciem badanego leku. W przypadku samego usunięcia jajników tylko wtedy, gdy stan rozrodczy kobiety został potwierdzony przez kontrolne poziomy hormonu luteinizującego, hormonu folikulotropowego i/lub estradiolu
  • Mężczyźni leczeni lub włączeni do tego protokołu muszą również wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przed badaniem, przez cały czas udziału w badaniu i 100 dni po ostatnim podaniu badanego leku
• Możliwość przyjmowania leków doustnych

Kryteria wyłączenia:

• Jednoczesna terapia kortykosteroidami lub jednoczesne stosowanie jakichkolwiek innych leków immunosupresyjnych (dozwolone jest stosowanie kortykosteroidów w badaniu jako premedykacji w przypadku alergii/reakcji na kontrast dożylny). Wyjątkiem od tej reguły są osoby otrzymujące codziennie sterydową terapię zastępczą (odpowiednik prednizonu =< 10 mg dziennie)
• Wcześniejsza terapia immunologicznych punktów kontrolnych, w tym między innymi anty-PD-1, anty-PD-L1, anty-PD-L2, anty-CD137 lub antygen-4 związany z cytotoksycznymi limfocytami T (CTLA-4 ) przeciwciało lub jakikolwiek inny wcześniejszy środek immunoterapeutyczny podawany z zamiarem przeciwnowotworowym
• Wcześniejsza terapia ukierunkowana na kinazę zewnątrzkomórkową aktywowaną mitogenem (MEK) lub B-raf (BRAF)
• Znana nadwrażliwość lub przeciwwskazanie do któregokolwiek składnika binimetynibu lub enkorafenibu lub ich substancji pomocniczych
• Wcześniejszy allogeniczny przeszczep tkanki/narządu miąższowego
• Śródmiąższowa choroba płuc (ILD) lub zapalenie płuc w wywiadzie, które wymagało doustnych lub dożylnych sterydów
• Otrzymanie żywej szczepionki w ciągu 30 dni przed pierwszym podaniem badanego leku. Dozwolone są szczepionki przeciw grypie sezonowej, które nie zawierają żywego wirusa
• Historia reakcji alergicznej stopnia 3 lub 4 przypisywana terapii humanizowanymi lub ludzkimi przeciwciałami monoklonalnymi
• Aktywna infekcja wymagająca jednoczesnego stosowania antybiotyków

• Wszelkie objawowe przerzuty do mózgu

  • Uwaga: Dopuszcza się pacjentów wcześniej leczonych lub nieleczonych z powodu tego schorzenia, u których nie występują objawy przy braku leczenia kortykosteroidami i lekami przeciwpadaczkowymi. Przerzuty do mózgu muszą być stabilne przez >= 4 tygodnie, a obrazowanie (np. rezonans magnetyczny [MRI] lub tomografia komputerowa [CT]) nie wykazuje aktualnych dowodów na postępujące przerzuty do mózgu podczas badań przesiewowych
• Choroba leptomeningalna
• przebyty lub współistniejący nowotwór złośliwy w ciągu 3 lat przed włączeniem do badania, z następującymi wyjątkami: odpowiednio leczony rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry, powierzchowny rak pęcherza moczowego, śródnabłonkowy nowotwór prostaty, rak in situ szyjki macicy lub inny nieinwazyjny lub łagodny nowotwór złośliwy; inne guzy lite leczone leczone bez oznak nawrotu przez co najmniej 3 lata przed włączeniem do badania

• Upośledzona funkcja układu krążenia lub klinicznie istotne choroby układu krążenia, w tym którekolwiek z poniższych:

  • Historia ostrych zespołów wieńcowych (w tym zawał mięśnia sercowego, niestabilna dławica piersiowa, pomostowanie aortalno-wieńcowe, angioplastyka wieńcowa lub stentowanie) < 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym
  • Objawowa przewlekła niewydolność serca (tj. stopień 2 lub wyższy), historia lub aktualne dowody klinicznie istotnych zaburzeń rytmu serca i/lub zaburzeń przewodzenia < 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym (w tym spoczynkowa bradykardia, niekontrolowane migotanie przedsionków lub niekontrolowany napadowy częstoskurcz nadkomorowy)
  • Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 50% określona na podstawie akwizycji wielobramkowej (MUGA) lub echokardiogramu (ECHO)
• Niekontrolowane nadciśnienie definiowane jako utrzymujące się podwyższenie skurczowego ciśnienia krwi >= 160 mmHg lub rozkurczowego >= 100 mm Hg, pomimo aktualnego leczenia
• Znany dodatni wynik badań serologicznych w kierunku HIV (ludzkiego wirusa upośledzenia odporności), aktywnego zapalenia wątroby typu B i/lub aktywnego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C
• Znana historia ostrego lub przewlekłego zapalenia trzustki (dozwolona historia ostrego zapalenia trzustki bez nawrotów w ciągu ostatnich 24 miesięcy)
• Pacjenci z chorobą zapalną jelit w wywiadzie, w tym wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego i chorobą Crohna, są wykluczeni z tego badania, podobnie jak pacjenci z objawową chorobą autoimmunologiczną w wywiadzie (np. reumatoidalne zapalenie stawów, twardzina układowa postępująca [twardzina układowa], toczeń rumieniowaty układowy) autoimmunologiczne zapalenie naczyń [np. ziarniniakowatość Wegenera]); ośrodkowy układ nerwowy (OUN) lub neuropatia ruchowa uważana za pochodzenia autoimmunologicznego (np. zespół Guillain-Barré i myasthenia gravis, stwardnienie rozsiane). Pacjenci z grobami? choroba będzie dozwolona
• Upośledzona funkcja przewodu pokarmowego lub choroba, która może znacząco zmienić wchłanianie badanego leku (np. choroby wrzodowe, niekontrolowane wymioty, zespół złego wchłaniania, resekcja jelita cienkiego ze zmniejszonym wchłanianiem jelitowym)
• Współistniejące zaburzenia nerwowo-mięśniowe związane ze zwiększoną aktywnością kinazy kreatynowej (CK) (np. miopatie zapalne, dystrofia mięśniowa, stwardnienie zanikowe boczne, rdzeniowy zanik mięśni)
• Historia lub obecne dowody niedrożności żyły siatkówki (RVO) lub obecne czynniki ryzyka RVO (np. niekontrolowana jaskra lub nadciśnienie oczne, zespoły nadmiernej lepkości lub nadkrzepliwości w wywiadzie); historia choroby zwyrodnieniowej siatkówki

• Historia zdarzeń zakrzepowo-zatorowych lub naczyniowo-mózgowych =< 12 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Przykłady obejmują przemijające napady niedokrwienne, incydenty naczyniowo-mózgowe, istotne hemodynamicznie (tj. masywna lub submasywna) zakrzepica żył głębokich lub zatorowość płucna

  • Uwaga: Pacjenci z zakrzepicą żył głębokich lub zatorowością płucną, która nie powoduje niestabilności hemodynamicznej, mogą zostać włączeni do badania, o ile przyjmują stabilną dawkę antykoagulantów przez co najmniej 4 tygodnie
  • Uwaga: pacjenci ze zdarzeniami zakrzepowo-zatorowymi związanymi z założonym na stałe cewnikiem lub innymi zabiegami mogą zostać włączeni
• Wszelkie inne warunki, które u badacza osądu, przeciwwskazania do udziału pacjenta w badaniu klinicznym ze względów bezpieczeństwa lub zgodności z procedurami badania klinicznego
• Poważna operacja =< 6 tygodni przed rozpoczęciem podawania badanego leku lub brak ustąpienia skutków ubocznych takiej procedury według uznania prowadzącego badacza
• Samice w ciąży lub karmiące (karmiące), gdzie ciąża jest definiowana jako stan kobiety po zapłodnieniu i do zakończenia ciąży, potwierdzony dodatnim wynikiem testu laboratoryjnego na ludzką gonadotropinę kosmówkową (hCG)
• Więźniowie lub osoby niedobrowolnie uwięzione
• Warunki medyczne, psychiatryczne, poznawcze lub inne, które mogą zagrozić zdolności pacjenta do zrozumienia informacji o pacjencie, wyrażenia świadomej zgody, przestrzegania protokołu badania lub ukończenia badania