ステージ IV の結腸直腸癌患者における ATP128、VSV-GP128、および BI 754091 を評価する第 1b 相試験 (KISIMA-01)

包含基準:

コホート1a

1. -研究のための書面によるインフォームドコンセント（ICF）を理解する能力と提供する意欲。
2. 年齢は18歳以上。
3. -組織学的または細胞学的に確認されたステージIVのCRCで、標準治療に失敗した患者。
4. -ステージIVのCRC疾患に対して、フルオロピリミジン-オキサリプラチンおよび/またはイリノテカンベースの治療からなる標準治療の全身治療を受けている必要があります。
5. -コンピュータ断層撮影またはRECIST v1.1による磁気共鳴画像法による少なくとも1つの測定可能な病変の存在は、現地の調査員/放射線科医の評価によって決定されます。
6. 繰り返しの生検に適した少なくとも1つの肝臓病変の存在、理想的には測定に使用されているものではありません。
7. -2回の新鮮な肝生検を受ける意欲（治療前と治療中）。
8. -Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）のパフォーマンスステータス0〜2。
9. 少なくとも3か月の平均余命。
10. グレード1以下（脱毛症を除く）への最新の前治療のすべての毒性および毒性効果の解決。 グレード 2 以下の神経障害およびグレード 2 以下の疲労を有する患者は例外であり、登録することができます。
11. -実験室パラメータで定義された適切な腎機能、肝機能、および血液機能が、試験治療開始の7日前まで。
12. -絶対好中球数（ANC）≥1.5×109 / L。
13. 絶対リンパ球数≧0.5×109/L。
14. 血小板≧100×109/L。
15. ヘモグロビン値≧9g/dL。
16. クレアチニンクリアランスの測定値または計算値（クレアチニンクリアランスの代わりに糸球体濾過率を使用することもできます）。
17. 総ビリルビン≤1.5×正常上限（ULN）;総ビリルビンが > 1.5 x ULN の場合、直接ビリルビンは ≤ 1.5 × ULN でなければなりません。 既知のギルバート症候群の患者は、総ビリルビン≤3×ULNの場合に登録できます。
18. -アラニンアミノトランスフェラーゼ/アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ALT / AST）≤2.5×ULNまたは肝臓に関与する患者の≤5×ULN。

19. 女性患者は、妊娠しておらず、授乳中でなく、以下の条件の少なくとも 1 つに該当する場合に参加する資格があります。

    -出産の可能性のある女性（WOCBP）またはWOCBPではない 治療期間中および研究治療の最後の投与後少なくとも180日間、非常に効果的な避妊方法を使用することに同意し、この期間中は卵子提供を控えます。

20. 男性患者は、治療期間中および研究治療の最終投与後少なくとも180日間は避妊薬を使用することに同意し、この期間中は精子提供を控えなければなりません。

コホート 1b、2a、2c、3 および 4a:

1. -研究のための書面によるインフォームドコンセント（ICF）を理解する能力と提供する意欲。
2. 年齢は18歳以上。
3. -組織学的または細胞学的に確認されたCRCおよびMSS / MMRの熟練した状態は、地元の施設でのポリメラーゼ連鎖反応（PCR）/免疫組織化学または次世代シーケンシング（NGS）アッセイによって確認されました。

4. -ステージIVの疾患に対するSoC全身療法（医師の選択）の最初の行を受け、治療を完了している必要があります。 彼らは、この治療の完了時に進行中の部分反応（PR）または安定した疾患（SD）を持っている必要があります。治験責任医師によって定義された治療の完了、ただし、最低数は4か月。

   注: 患者は、ステージ II または III の結腸直腸癌の補助療法も以前に受けている可能性がありますが、ステージ II および III の補助療法は、治療終了後 6 か月以上経過した再発の場合、以前の治療とはみなされません。 .

5. -コンピュータ断層撮影またはRECIST v1.1による磁気共鳴画像法による少なくとも1つの測定可能な病変の存在は、現地の調査員/放射線科医の評価によって決定されます。
6. -ペア生検に適した少なくとも1つの転移性病変の存在（ベースラインとD36で同じ病変を2回生検する）、理想的には測定に使用されるものではない。 ただし、肝病変を優先する必要があります。 非肝転移病変の生検は、患者に肝病変がない場合、または肝病変がペア生検（例： 肝生検が患者の健康/状態に対するリスクまたは過度の不便を表す場合、治験責任医師の判断に従ってください。 このような場合、患者に生検に適した病変がまったくない場合、スポンサーはケースバイケースで対生検を免除する場合があります。
7. -2回の生検を受ける意欲（肝臓病変を優先する必要があります）。 研究者が生検が患者の健康/状態に対するリスクまたは過度の不便であると判断した場合、スポンサーはケースバイケースで生検を免除する場合があります。
8. ECOGパフォーマンスステータス0～2。
9. 少なくとも6か月の平均余命。
10. -最近の以前の治療のすべての毒性および毒性効果がグレード1以下に解決されています（脱毛症を除く）。 グレード 2 以下の神経障害およびグレード 2 以下の疲労を有する患者は例外であり、登録することができます。
11. -実験室パラメータで定義された適切な腎機能、肝機能、甲状腺機能、および血液機能が、試験治療開始の7日前まで。
12. 絶対好中球数≧1.5×109/L。
13. 絶対リンパ球数≧0.5×109/L。
14. 血小板≧100×109/L。
15. ヘモグロビン値≧9g/dL。
16. 測定または計算されたクレアチニンクリアランス (クレアチニンクリアランスの代わりに糸球体濾過率を使用することもできます) ≥ 50 mL/min (Cockcroft-Gault の式による) (付録 6 を参照)。
17. -総ビリルビン≤1.5×ULN;総ビリルビンが > 1.5 x ULN の場合、直接ビリルビンは ≤ 1.5 × ULN でなければなりません。 既知のギルバート症候群の患者は、総ビリルビン≤3×ULNの場合に登録できます。
18. -肝障害のある患者のALT / AST≤2.5×ULNまたは≤5×ULN。

19. 女性患者は、妊娠しておらず、授乳中でなく、以下の条件の少なくとも 1 つに該当する場合に参加する資格があります。

    -出産の可能性のある女性（WOCBP）またはWOCBPではない 治療期間中および研究治療の最後の投与後少なくとも180日間、非常に効果的な避妊方法を使用することに同意し、この期間中は卵子提供を控えます。

20. 男性患者は、治療期間中および研究治療の最終投与後少なくとも180日間は避妊薬を使用することに同意し、この期間中は精子提供を控えなければなりません。

コホート 3、4a、4b に固有:

1. 患者は、指示と注意事項に従うことに同意します (セクション 4.4.1 を参照)。 VSV-GP128の脱落の可能性に関連しています。

コホート 2b および 4b:

1. -研究のための書面によるインフォームドコンセント（ICF）を理解する能力と提供する意欲。
2. 年齢は18歳以上。
3. -組織学的または細胞学的に確認されたCRCおよびMSS / MMRの熟練した状態は、地元の施設でのPCR /免疫組織化学またはNGSアッセイによって確認されました。
4. 肝臓に限定されたステージ IV の CRC の放射線学的証拠 (CT/MRI)。

5. -ステージIVの疾患に対して、第一選択のネオアジュバントSoC全身療法（医師の選択）を受けている必要があります。 この全身性SoC療法を最大16週間受けた可能性があります。

   注: 患者は、ステージ II または III の結腸直腸癌の補助療法も以前に受けている可能性がありますが、ステージ II および III の補助療法は、治療終了後 6 か月以上経過した再発の場合、以前の治療とはみなされません。 .

6. ネオアジュバント化学療法後の疾患進行の欠如。
7. R0完全肝転移切除術（原発腫瘍がすでに切除されている場合）またはR0完全同時併用切除（原発腫瘍がまだ残っている場合は、肝転移と原発腫瘍の両方を切除）に適格で、根治目的。
8. ECOGパフォーマンスステータス0～2。
9. 少なくとも12か月の平均余命。
10. -実験室パラメータで定義された適切な腎機能、肝機能、甲状腺機能、および血液機能が、試験治療開始の7日前まで。
11. 絶対好中球数≧1.5×109/L。
12. 絶対リンパ球数≧0.5×109/L。
13. 血小板≧100×109/L。
14. ヘモグロビン値≧9g/dL。
15. 測定または計算されたクレアチニンクリアランス (クレアチニンクリアランスの代わりに糸球体濾過率を使用することもできます) ≥ 50 mL/min (Cockcroft-Gault の式による) (付録 6 を参照)。
16. -総ビリルビン≤1.5×ULN;総ビリルビンが > 1.5 x ULN の場合、直接ビリルビンは ≤ 1.5 × ULN でなければなりません。 既知のギルバート症候群の患者は、総ビリルビン≤3×ULNの場合に登録できます。
17. -肝障害のある患者のALT / AST≤2.5×ULNまたは≤5×ULN。

18. 女性患者は、妊娠しておらず、授乳中でなく、以下の条件の少なくとも 1 つに該当する場合に参加する資格があります。

    -出産の可能性のある女性（WOCBP）またはWOCBPではない 治療期間中および研究治療の最後の投与後少なくとも180日間、非常に効果的な避妊方法を使用することに同意し、この期間中は卵子提供を控えます。

19. 男性患者は、治療期間中および研究治療の最終投与後少なくとも180日間は避妊薬を使用することに同意し、この期間中は精子提供を控えなければなりません。

除外基準:

すべてのコホート:

1. -プロトコル要件に従うこと、またはインフォームドコンセントを提供することを望まない、またはできない。
2. 胃腸閉塞（部分的または完全）。
3. 治験薬またはデバイスを使用したその他の研究への参加には、Medical Monitor の承認が必要です。
4. -ベバシズマブ（Avastin®）、セツキシマブ（Erbitux®）およびパニツムマブ（Vectibix®）を除いて、試験治療の投与前の4週間または5半減期（どちらか短い方）以内の以前のモノクローナル抗体は、15日以内に受けた可能性があります研究治療の開始から。 支持療法（例： デノスマブ）は、試験治療の前および治療中に使用できます。
5. -チェックポイント阻害剤による以前の治療（抗プログラム死1（抗PD-1）、抗プログラム死リガンド1（抗PD-L1）、抗細胞傷害性Tリンパ球関連タンパク質4（抗CTLA-4） )))。 患者は治験免疫療法を受けていてはなりません。
6. -研究治療の開始から15日以内の以前の化学療法または標的低分子療法。
7. -登録から2週間以内、または登録から4週間以内の以前の放射線療法 中枢神経系（CNS）への放射線の場合、4週間以上のウォッシュアウトが必要です。 患者は、すべての放射線関連毒性から回復し、コルチコステロイドを必要とせず、放射線肺炎を発症していない必要があります。
8. -登録前12週間以内の大手術（治験責任医師の判断による）。
9. -進行中または積極的な治療を必要とする既知の追加の悪性腫瘍、または研究への参加から2年以内の他の悪性腫瘍の病歴。 ただし、皮膚の治癒した基底細胞または扁平上皮癌、表在性膀胱癌、前立腺上皮内腫瘍、上皮内癌子宮頸部、乳房の上皮内乳管または小葉癌、またはその他の非侵襲性または緩慢な悪性腫瘍、または治癒目的の治療後、患者が1年以上無病である癌。
10. 免疫抑制には、全身（10 mgを超えるプレドニゾン用量相当）または注射部位またはその近くでの局所ステロイド（吸入および点眼薬を含むコルチコステロイドを除く）の継続的な使用、または同時の状態に対する免疫抑制剤の使用が含まれます。 他のすべてのコルチコステロイドは、最初の研究治療の投与の4週間以上前に中止する必要があります。
11. -mCRCに対する以前のワクチン接種（治療的および/または予防的）。
12. 妊娠中/授乳中の女性、または学習コース中に許容される避妊方法を順守したくない.
13. -白斑または小児喘息を除く活動性の自己免疫疾患を含む自己免疫疾患の病歴。
14. 局所免疫抑制剤を必要とする皮膚疾患。
15. -全身抗体、抗真菌、または抗ウイルス治療を必要とする慢性または同時の活動性感染症。
16. -ヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染の既知の病歴または後天性免疫不全症候群（AIDS）の既知の病歴。 地元の保健当局によって義務付けられていない限り、HIV検査は必要ありません。

17. -B型肝炎（B型肝炎ウイルス表面抗原[HBsAg]反応性）またはC型肝炎（HCV RNA）の既往歴があるか、陽性である。

    注: 適格性を判断するには、テストを実施する必要があります。 - B 型肝炎ウイルス DNA は、スクリーニング訪問時に検出されず、HBsAg 陰性でなければなりません。 C 型肝炎抗体検査は、HCV RNA が標準治療の一部ではない国では、スクリーニング目的で許可されています。 これらの場合、HCV抗体陽性患者は除外されます。 HCV RNAがスクリーニング訪問時に検出されない場合、HCVの決定的な治療を受けた患者は許可されます。

18. -既知の活動性CNS転移および/または癌性髄膜炎。
19. 既知の脳浮腫。
20. -研究治療の開始前30日以内に生ワクチンを受け取った。 生ワクチンの例としては、はしか、おたふくかぜ、風疹、水ぼうそう、黄熱病、狂犬病、カルメット・ゲラン菌、および腸チフスワクチンが挙げられますが、これらに限定されません。 注射用の季節性インフルエンザワクチンは、一般的に不活化ウイルスワクチンであり、許可されています。 ただし、鼻腔内インフルエンザワクチン（FluMist®）は弱毒生ワクチンであり、許可されていません。 生ワクチンではない COVID-19 ワクチンは、研究治療前および治療中に許可されます。 ただし、COVID-19 ワクチン接種は、ATP128 治験薬の ± 2 日以内および VSV-GP128 治験薬の ± 15 日以内に行うべきではありません。
21. -治験薬または治験薬成分のいずれかに対するアレルギーまたは過敏症の病歴。

22. -治験責任医師の判断による、患者を試験参加に適さない状態。

    コホート 1b、2a、2b、2c、3、4a、および 4b:

23. -ステージIVの疾患に対して1つ以上の治療を受けています（コホート2bのネオアジュバント療法は1つのラインとしてカウントされます）。
24. -過去5年以内の肺炎の病歴。
25. -全身性ステロイドによる治療を必要とする活動性間質性肺疾患（ILD）/肺炎またはILD /肺炎の病歴、および/またはパルスオキシメトリーが「室内空気で」92％未満。

26. 以下の心臓基準のいずれか：

    • 平均安静時補正 QT 間隔 (QTc) > 470 ミリ秒。
    • -安静時心電図のリズム、伝導、または形態における臨床的に重要な異常（治験責任医師によって評価される）、たとえば、完全な左脚ブロック、第3度心ブロック。
    • 心不全、低カリウム血症、先天性 QT 延長症候群、QT 延長症候群の家族歴、40 歳未満の原因不明の突然死など、QTc 延長のリスクまたは不整脈イベントのリスクを高める要因、または QT を延長することが知られている併用薬間隔（施設のガイドラインによる）。
    • 駆出率 (EF) < 55% または制度基準の正常の下限は除外されます。 治験責任医師（または担当医師、またはその両方）が、EF に悪影響を与える心疾患を疑う場合にのみ、適格性を確認するための地域の基準に従って適切な方法を使用してスクリーニング中に EF を測定します（例： 心エコー図 [ECHO]、マルチゲート取得スキャン [MUGA]。 治験責任医師または担当医師、あるいはその両方の意見において、この測定以降に EF 値が悪化していないという臨床的証拠がある場合、最初の試験治療投与前 6 か月以内の EF の履歴測定を受け入れることができます。

コホート 3、4a、4b に固有:

1. -VSVベースのエージェントによる以前の治療。
2. -研究治療の開始前1か月以内のタモキシフェンの使用。