1b. fázisú vizsgálat az ATP128, a VSV-GP128 és a BI 754091 értékelésére IV. stádiumú vastag- és végbélrákban szenvedő betegeknél (KISIMA-01)

Bevételi kritériumok:

1a. kohorsz

1. Megértési képesség és hajlandóság írásos informált beleegyezést (ICF) adni a vizsgálathoz.
2. Életkor ≥ 18 év.
3. Szövettani vagy citológiailag igazolt IV. stádiumú CRC-s beteg, akinél a standard terápia sikertelen volt.
4. Standard of Care szisztémás kezelésben kell részesülnie, amely fluoropirimidin-oxaliplatint és/vagy irinotekán alapú terápiát tartalmaz a IV. stádiumú CRC-betegség miatt.
5. Legalább 1 mérhető elváltozás jelenléte számítógépes tomográfiával vagy mágneses rezonancia képalkotással a RECIST v1.1 szerint, a helyi helyszíni vizsgáló/radiológus értékelése szerint.
6. Legalább egy, ismételt biopsziára alkalmas májelváltozás jelenléte, ideális esetben nem az, amelyet a méréshez használnak.
7. Hajlandóság két friss májbiopsziára (előkezelés és kezelés után).
8. Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye 0-tól 2-ig.
9. A várható élettartam legalább 3 hónap.
10. A legutóbbi korábbi kezelés összes toxicitásának és bármely toxikus hatásának 1-es vagy annál alacsonyabb fokozatú feloldása (kivéve az alopecia). A ≤ 2. fokozatú neuropátiában és a ≤ 2. fokozatú fáradtságban szenvedő betegek kivételt képeznek, és beiratkozhatnak.
11. A laboratóriumi paraméterek által meghatározott megfelelő vese-, máj- és hematológiai funkciók ≤ 7 nappal a vizsgálati kezelés megkezdése előtt.
12. Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1,5 × 109/L.
13. Abszolút limfocitaszám ≥ 0,5 × 109/L.
14. Vérlemezkék ≥ 100 × 109/L.
15. Hemoglobin szint ≥ 9 g/dl.
16. Mért vagy számított kreatinin-clearance (a glomeruláris filtrációs sebesség is használható a kreatinin-clearance helyett) ≥ 50 ml/perc a Cockcroft-Gault képlete szerint.
17. Összes bilirubin ≤ 1,5 × a normál felső határa (ULN); ha az összbilirubin > 1,5 × ULN, akkor a direkt bilirubinnak ≤ 1,5 × ULN-nek kell lennie. Ismert Gilbert-szindrómában szenvedő betegek is bekerülhetnek, ha az összbilirubin ≤ 3 × ULN.
18. Alanin aminotranszferáz/aszpartát aminotranszferáz (ALT/AST) ≤ 2,5 × ULN vagy ≤ 5 × ULN májérintett betegeknél.

19. Egy nőbeteg jogosult a részvételre, ha nem terhes, nem szoptat, és az alábbi feltételek közül legalább egy teljesül:

    Nem fogamzóképes korú nő (WOCBP) VAGY WOCBP, aki vállalja, hogy rendkívül hatékony fogamzásgátló módszereket alkalmaz a kezelési időszak alatt és legalább 180 napig a vizsgálati kezelés utolsó adagja után, és tartózkodik a petesejt adományozásától ebben az időszakban.

20. A férfibetegnek bele kell egyeznie abba, hogy fogamzásgátlót használ a kezelési időszak alatt és legalább 180 napig a vizsgálati kezelés utolsó adagja után, és tartózkodnia kell a sperma adományozásától ezen időszak alatt.

1b, 2a, 2c, 3 és 4a kohorsz:

1. Megértési képesség és hajlandóság írásos informált beleegyezést (ICF) adni a vizsgálathoz.
2. Életkor ≥ 18 év.
3. Szövettanilag vagy citológiailag igazolt CRC és MSS/MMR jártas állapot polimeráz láncreakcióval (PCR)/immunhisztokémiával vagy következő generációs szekvenálási (NGS) vizsgálattal a helyi intézményben.

4. Meg kell kapnia az első vonalbeli SoC szisztémás terápiát (orvos által választott) a IV. stádiumú betegség miatt, és be kell fejeznie a terápiát. Folyamatos részleges válaszreakcióval (PR) vagy stabil betegséggel (SD) kell rendelkezniük a terápia befejezésekor, a terápia befejezése a vizsgáló által meghatározottak szerint, de legalább 4 hónapig.

   Megjegyzés: Előfordulhat, hogy a beteg korábban adjuváns kezelésben részesült a II. vagy III. stádiumú vastagbélrák miatt, azonban a II. és III. stádiumú adjuváns kezelés nem tekinthető előzetes terápiasorozatnak, ha a kezelés befejezése után több mint 6 hónappal visszaesik. .

5. Legalább 1 mérhető elváltozás jelenléte számítógépes tomográfiával vagy mágneses rezonancia képalkotással a RECIST v1.1 szerint, a helyi helyszíni vizsgáló/radiológus értékelése szerint.
6. Legalább egy metasztatikus lézió jelenléte, amely páros biopsziákra alkalmas (ugyanaz a lézió kétszer kell biopsziát venni, a kiinduláskor és a 36. napon), ideális esetben nem az, amelyet a méréshez használnak. A májelváltozásokat azonban prioritásként kell kezelni. Nem májmetasztatikus lézió biopszia csak akkor vehető, ha a betegnek nincs májelváltozása, vagy ha a májelváltozás nem alkalmas páros biopsziára (pl. mérete vagy elhelyezkedése miatt), vagy ha a májbiopszia kockázatot vagy indokolatlan kényelmetlenséget jelent a beteg egészsége/állapota szempontjából a vizsgáló megítélése szerint. Ilyen esetekben, amikor a betegnek egyáltalán nincs biopsziára alkalmas elváltozása, a Szponzor eseti alapon eltekinthet a páros biopsziáktól.
7. Hajlandóság két biopszia elvégzésére (a májelváltozást prioritásként kell kezelni). Ha a vizsgáló úgy ítéli meg, hogy a biopszia kockázatot vagy indokolatlan kényelmetlenséget jelent a beteg egészségére/állapotára nézve, a Szponzor eseti alapon eltekinthet attól.
8. ECOG teljesítmény állapota 0-tól 2-ig.
9. A várható élettartam legalább 6 hónap.
10. A legutóbbi terápia összes toxicitása és bármely toxikus hatása 1-es vagy annál alacsonyabb fokozatig megszűnik (kivéve az alopecia). A ≤ 2. fokozatú neuropátiában és a ≤ 2. fokozatú fáradtságban szenvedő betegek kivételt képeznek, és beiratkozhatnak.
11. A laboratóriumi paraméterek által meghatározott megfelelő vese-, máj-, pajzsmirigy- és hematológiai funkciók ≤ 7 nappal a vizsgálati kezelés megkezdése előtt.
12. Abszolút neutrofilszám ≥ 1,5 × 109/L.
13. Abszolút limfocitaszám ≥ 0,5 × 109/L.
14. Vérlemezkék ≥ 100 × 109/L.
15. Hemoglobin szint ≥ 9 g/dl.
16. Mért vagy számított kreatinin-clearance (a glomeruláris filtrációs sebesség is használható a kreatinin-clearance helyett) ≥ 50 ml/perc a Cockcroft-Gault képlet szerint (lásd a 6. mellékletet).
17. Összes bilirubin ≤ 1,5 × ULN; ha az összbilirubin > 1,5 × ULN, akkor a direkt bilirubinnak ≤ 1,5 × ULN-nek kell lennie. Ismert Gilbert-szindrómában szenvedő betegek is bekerülhetnek, ha az összbilirubin ≤ 3 × ULN.
18. ALT/AST ≤ 2,5 × ULN vagy ≤ 5 × ULN májérintett betegeknél.

19. Egy nőbeteg jogosult a részvételre, ha nem terhes, nem szoptat, és az alábbi feltételek közül legalább egy teljesül:

    Nem fogamzóképes korú nő (WOCBP) VAGY WOCBP, aki vállalja, hogy rendkívül hatékony fogamzásgátló módszereket alkalmaz a kezelési időszak alatt és legalább 180 napig a vizsgálati kezelés utolsó adagja után, és tartózkodik a petesejt adományozásától ebben az időszakban.

20. A férfibetegnek bele kell egyeznie abba, hogy fogamzásgátlót használ a kezelési időszak alatt és legalább 180 napig a vizsgálati kezelés utolsó adagja után, és tartózkodnia kell a sperma adományozásától ezen időszak alatt.

A 3., 4a., 4b. kohorszra jellemző:

1. A beteg vállalja, hogy betartja az utasításokat és az óvintézkedéseket (lásd a 4.4.1 pontot) potenciális VSV-GP128 leválással kapcsolatos.

2b és 4b kohorsz:

1. Megértési képesség és hajlandóság írásos informált beleegyezést (ICF) adni a vizsgálathoz.
2. Életkor ≥ 18 év.
3. Szövettanilag vagy citológiailag igazolt CRC és MSS/MMR jártas állapot, amelyet PCR/immunhisztokémiai vagy NGS vizsgálattal igazoltak a helyi intézményben.
4. Májkorlátozott IV. stádiumú CRC radiológiai bizonyítékai (CT/MRI).

5. Első vonalbeli neoadjuváns SoC szisztémás terápiában kell részesülnie (orvos választása) a IV. stádiumú betegség miatt. Akár 16 hétig is részesülhetett ebben a szisztémás SoC-terápiában.

   Megjegyzés: Előfordulhat, hogy a beteg korábban adjuváns kezelésben részesült a II. vagy III. stádiumú vastagbélrák miatt, azonban a II. és III. stádiumú adjuváns kezelés nem tekinthető előzetes terápiasorozatnak, ha a kezelés befejezése után több mint 6 hónappal visszaesik. .

6. A betegség progressziójának hiánya neoadjuváns kemoterápia után.
7. Alkalmas R0 komplett májmetasztázis eltávolítására (amennyiben az elsődleges daganatot már eltávolították), vagy R0 teljes egyidejű kombinált reszekcióra (mind a májmetasztázisok, mind a primer tumor reszekciója, ha az elsődleges daganat még mindig a helyén van) gyógyító szándékkal.
8. ECOG teljesítmény állapota 0-tól 2-ig.
9. A várható élettartam legalább 12 hónap.
10. A laboratóriumi paraméterek által meghatározott megfelelő vese-, máj-, pajzsmirigy- és hematológiai funkciók ≤ 7 nappal a vizsgálati kezelés megkezdése előtt.
11. Abszolút neutrofilszám ≥ 1,5 × 109 /L.
12. Abszolút limfocitaszám ≥ 0,5 × 109 /L.
13. Vérlemezkék ≥ 100 × 109/L.
14. Hemoglobin szint ≥ 9 g/dl.
15. Mért vagy számított kreatinin-clearance (a glomeruláris filtrációs sebesség is használható a kreatinin-clearance helyett) ≥ 50 ml/perc a Cockcroft-Gault képlet szerint (lásd a 6. mellékletet).
16. Összes bilirubin ≤ 1,5 × ULN; ha az összbilirubin > 1,5 × ULN, akkor a direkt bilirubinnak ≤ 1,5 × ULN-nek kell lennie. Ismert Gilbert-szindrómában szenvedő betegek is bekerülhetnek, ha az összbilirubin ≤ 3 × ULN.
17. ALT/AST ≤ 2,5 × ULN vagy ≤ 5 × ULN májérintett betegeknél.

18. Egy nőbeteg jogosult a részvételre, ha nem terhes, nem szoptat, és az alábbi feltételek közül legalább egy teljesül:

    Nem fogamzóképes korú nő (WOCBP) VAGY WOCBP, aki vállalja, hogy rendkívül hatékony fogamzásgátló módszereket alkalmaz a kezelési időszak alatt és legalább 180 napig a vizsgálati kezelés utolsó adagja után, és tartózkodik a petesejt adományozásától ebben az időszakban.

19. A férfibetegnek bele kell egyeznie abba, hogy fogamzásgátlót használ a kezelési időszak alatt és legalább 180 napig a vizsgálati kezelés utolsó adagja után, és tartózkodnia kell a sperma adományozásától ezen időszak alatt.

Kizárási kritériumok:

Minden kohorsz:

1. Nem hajlandó vagy nem tudja betartani a protokoll követelményeit vagy tájékozott beleegyezését adni.
2. Gastrointestinalis bélelzáródás (részleges vagy teljes).
3. A vizsgált gyógyszerrel vagy eszközzel végzett bármely más vizsgálatban való részvételhez a Medical Monitor jóváhagyása szükséges.
4. Korábbi monoklonális antitest 4 héten belül vagy 5 felezési időn belül (amelyik rövidebb) a vizsgálati kezelés beadása előtt, kivéve a bevacizumabot (Avastin®), cetuximabot (Erbitux®) és panitumumabot (Vectibix®), amelyeket 15 napon belül kaphattak meg a vizsgálati kezelés megkezdésétől. Szupportív ellátás (pl. denosumab) alkalmazható a vizsgálati kezelés előtt és alatt.
5. Korábbi terápia ellenőrzési pont inhibitorokkal (anti-programozott halál 1 (anti-PD-1), anti-programozott halál-ligandum 1 (anti-PD-L1), anti-citotoxikus T-limfocitához kapcsolódó fehérje 4 (anti-CTLA-4) )). A betegek nem részesülhetnek vizsgálati immunterápiában sem.
6. Előzetes kemoterápia vagy célzott kismolekulás terápia a vizsgálati kezelés megkezdésétől számított 15 napon belül.
7. Előzetes sugárkezelés a beiratkozást követő 2 héten belül, vagy a felvételt követő 4 héten belül központi idegrendszeri (CNS) sugárzás esetén, amely ≥ 4 hetes kimosást igényel. A betegeknek fel kell gyógyulniuk minden sugárzással összefüggő toxicitásból, nem kell kortikoszteroidokat szedniük, és nem kellett sugárgyulladásban szenvedniük.
8. Nagysebészet (a nyomozó megítélése szerint) a beiratkozás előtt 12 héten belül.
9. További ismert, előrehaladó vagy aktív kezelést igénylő rosszindulatú daganat, vagy más rosszindulatú daganat a kórtörténetben a vizsgálatba való belépéstől számított 2 éven belül, kivéve a gyógyult bőr bazálissejtes vagy laphámsejtes karcinómát, felületes húgyhólyagrákot, prosztata intraepiteliális daganatot, in situ karcinómát. méhnyak-, ductalis vagy lobularis in situ emlőkarcinóma vagy egyéb nem invazív vagy indolens rosszindulatú daganat, vagy olyan rák, amelytől a beteg több mint 1 évig betegségmentes volt, gyógyító szándékú kezelést követően.
10. Immunszuppresszió, beleértve a szisztémás (>10 mg prednizon dózisegyenérték mellett) vagy helyi szteroidok folyamatos alkalmazását az injekció beadásának helyén vagy annak közelében (kivéve az inhalációs és szemcsepp-tartalmú kortikoszteroidokat), vagy immunszuppresszív szerek alkalmazását bármilyen egyidejű állapot esetén. Az összes többi kortikoszteroid alkalmazását az első vizsgálati kezelés beadása előtt > 4 héttel fel kell függeszteni.
11. Korábbi oltás (terápiás és/vagy profilaktikus) mCRC ellen.
12. Terhes/szoptató nők, vagy nem hajlandók betartani az elfogadható fogamzásgátló módszereket a tanulmányi kurzus során.
13. Az anamnézisben szereplő autoimmun betegség, beleértve bármely aktív autoimmun betegséget, kivéve a vitiligot vagy a gyermekkori asztmát.
14. Bőrbetegség, amely helyi immunszuppresszív szert igényel.
15. Krónikus vagy egyidejű aktív fertőző betegség, amely szisztémás antitesteket, gombaellenes vagy vírusellenes kezelést igényel.
16. Humán immunhiány vírus (HIV) fertőzés ismert kórtörténete vagy szerzett immunhiányos szindróma (AIDS) ismert kórtörténete. A HIV-szűrés nem kötelező, hacsak a helyi egészségügyi hatóság nem írja elő.

17. Ismert a kórtörténetében hepatitis B (a hepatitis B vírus felületi antigénje [HBsAg] reaktív) vagy hepatitis C (HCV RNS) vagy pozitív.

    Megjegyzés: A jogosultság megállapításához tesztelést kell végezni. - A hepatitis B vírus DNS-ének kimutathatatlannak és HBsAg-negatívnak kell lennie a szűrővizsgálaton. A hepatitis C antitestek vizsgálata szűrési célból engedélyezett azokban az országokban, ahol a HCV RNS nem része a standard ellátásnak. Ezekben az esetekben a HCV antitest pozitív betegek kizárásra kerülnek. Ha a HCV RNS nem mutatható ki a szűrővizsgálaton, a HCV végleges kezelésén átesett betegek engedélyezettek.

18. Ismert aktív központi idegrendszeri metasztázis és/vagy karcinómás agyhártyagyulladás.
19. Ismert agyi ödéma.
20. Élő vakcina kapott a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 30 napon belül. Példák élő vakcinákra, de nem kizárólagosan, a következők: kanyaró, mumpsz, rubeola, bárányhimlő, sárgaláz, veszettség, Bacillus Calmette-Guérin és tífusz elleni vakcina. A szezonális influenza elleni injekciós vakcinák általában elölt vírus elleni vakcinák, és megengedettek. az intranazális influenza vakcinák (FluMist®) azonban élő attenuált vakcinák, és nem engedélyezettek. A nem élő oltóanyagoknak minősülő COVID-19 vakcinák a vizsgálati kezelés előtt és alatt engedélyezettek. A COVID-19 elleni védőoltás azonban nem történhet meg az ATP128 vizsgálati gyógyszertől számított ± 2 napon belül és a VSV-GP128 vizsgálati gyógyszertől számított ± 15 napon belül.
21. A kórtörténetben előfordult allergia vagy túlérzékenység a vizsgált gyógyszerekkel vagy a vizsgálati gyógyszer összetevőivel szemben.

22. A vizsgáló megítélése szerint minden olyan állapot, amely alkalmatlanná teszi a pácienst a vizsgálatban való részvételre.

    1b, 2a, 2b, 2c, 3, 4a és 4b kohorsz:

23. 1-nél több terápiát kapott a IV. stádiumú betegség miatt (a 2b kohorszban a neoadjuváns terápia 1 sornak számít).
24. Tüdőgyulladás anamnézisében az elmúlt 5 évben.
25. Aktív intersticiális tüdőbetegség (ILD)/pneumonitis vagy a kórelőzményben szereplő ILD/pneumonitis, amely szisztémás szteroid kezelést igényel, és/vagy amelynek pulzoximetriája 92%-nál kisebb "szobalevegőn".

26. A következő szívkritériumok bármelyike:

    • Átlagos nyugalmi korrigált QT-intervallum (QTc) > 470 msec.
    • A nyugalmi EKG-k ritmusában, vezetésében vagy morfológiájában bármilyen klinikailag fontos eltérés (a vizsgáló értékelése szerint), pl. teljes bal oldali köteg-elágazás blokk, harmadfokú szívblokk.
    • Bármilyen olyan tényező, amely növeli a QTc-megnyúlás kockázatát vagy az aritmiás események kockázatát, mint például szívelégtelenség, hipokalémia, veleszületett hosszú QT-szindróma, hosszú QT-szindróma a családi anamnézisben vagy 40 év alatti megmagyarázhatatlan hirtelen halál, vagy bármely egyidejű gyógyszer, amelyről ismert, hogy megnyújtja a QT-időt intervallum (intézményi irányelvek szerint).
    • Az ejekciós frakció (EF) < 55%, vagy az intézményi standard normálértékének alsó határa kizárásra kerül. Csak abban az esetben, ha a vizsgáló (vagy a kezelőorvos, vagy mindkettő) szívbetegségre gyanakszik, amely negatív hatással van az EF-re, akkor az EF-t a szűrés során a helyi szabványoknak megfelelő megfelelő módszerrel mérik a jogosultság megerősítésére (pl. echocardiogram [ECHO], többkapusos felvételi szkennelés [MUGA]. Az első vizsgálati kezelés beadása előtt 6 hónapnál nem régebbi EF-mérés elfogadható, feltéve, hogy klinikai bizonyíték van arra, hogy az EF-érték nem romlott a mérés óta a vizsgáló vagy a kezelőorvos vagy mindkettő véleménye szerint.

A 3., 4a., 4b. kohorszra jellemző:

1. Korábbi kezelés VSV-alapú szerekkel.
2. A tamoxifen alkalmazása a vizsgálati kezelés megkezdése előtt egy hónapon belül.