Fase 1b-undersøgelse til evaluering af ATP128, VSV-GP128 og BI 754091 hos patienter med trin IV kolorektal cancer (KISIMA-01)

Inklusionskriterier:

Kohorte 1a

1. Evne til at forstå og villighed til at give skriftligt informeret samtykke (ICF) til undersøgelsen.
2. Alder ≥ 18 år.
3. Patient med histologisk eller cytologisk bekræftet stadium IV CRC, som har fejlet standardbehandlinger.
4. Skal have modtaget Standard of Care systemisk behandling bestående af fluoropyrimidin-oxaliplatin og/eller irinotecan-baseret behandling for stadium IV CRC-sygdom.
5. Tilstedeværelse af mindst 1 målbar læsion ved computertomografi eller magnetisk resonansbilleddannelse pr. RECIST v1.1 som bestemt af den lokale undersøgelsesleder/radiolog vurdering.
6. Tilstedeværelse af mindst én leverlæsion, der er modtagelig for gentagen biopsi, ideelt set ikke den, der bruges til måling.
7. Vilje til at gennemgå to friske leverbiopsier (for- og efterbehandling).
8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0 til 2.
9. Forventet levetid på mindst 3 måneder.
10. Resolution af alle toksiciteter og eventuelle toksiske virkninger af den seneste tidligere behandling til grad 1 eller mindre (undtagen alopeci). Patienter med ≤ grad 2 neuropati og grad ≤ 2 træthed er en undtagelse og kan tilmeldes.
11. Tilstrækkelige nyre-, lever- og hæmatologiske funktioner som defineret af laboratorieparametre ≤ 7 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.
12. Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 × 109/L.
13. Absolut lymfocyttal ≥ 0,5 × 109/L.
14. Blodplader ≥ 100 × 109/L.
15. Hæmoglobinniveau ≥ 9 g/dL.
16. Målt eller beregnet kreatininclearance (glomerulær filtrationshastighed kan også bruges i stedet for kreatininclearance) ≥ 50 ml/min i henhold til formlen for Cockcroft-Gault.
17. Total bilirubin ≤ 1,5 × øvre normalgrænse (ULN); hvis total bilirubin er > 1,5 x ULN, skal direkte bilirubin være ≤ 1,5 × ULN. Patienter med kendt Gilberts syndrom kan tilmeldes, hvis total bilirubin er ≤ 3 × ULN.
18. Alaninaminotransferase/aspartataminotransferase (ALT/ASAT) ≤ 2,5 x ULN eller ≤ 5 x ULN hos patienter med leverpåvirkning.

19. En kvindelig patient er berettiget til at deltage, hvis hun ikke er gravid, ikke ammer, og mindst én af følgende betingelser gælder:

    Ikke en kvinde i den fødedygtige alder (WOCBP) ELLER EN WOCBP, der accepterer at bruge højeffektive præventionsmetoder i behandlingsperioden og i mindst 180 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen og afstå fra ægdonation i denne periode.

20. En mandlig patient skal acceptere at bruge et præventionsmiddel i behandlingsperioden og i mindst 180 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen og afstå fra at donere sæd i denne periode.

Kohorte 1b, 2a, 2c, 3 og 4a:

1. Evne til at forstå og villighed til at give skriftligt informeret samtykke (ICF) til undersøgelsen.
2. Alder ≥ 18 år.
3. Histologisk eller cytologisk bekræftet CRC og MSS/MMR dygtig status bekræftet af polymerasekædereaktion (PCR)/immunhistokemi eller næste generations sekventeringsassay (NGS) på lokal institution.

4. Skal have modtaget en første linje af SoC systemisk terapi (lægevalg) for stadium IV sygdom og afsluttet behandlingen. De skal have en vedvarende delvis respons (PR) eller en stabil sygdom (SD) ved afslutningen af ​​denne terapi, afslutning af terapi som defineret af investigator, dog med et minimum antal på 4 måneder.

   Bemærk: Patienten kan også have modtaget tidligere adjuverende behandling for stadium II eller III kolorektal cancer, men den adjuverende behandling for stadium II og III vil ikke blive betragtet som en tidligere behandlingslinje i tilfælde af tilbagefald mere end 6 måneder efter afslutningen af ​​behandlingen .

5. Tilstedeværelse af mindst 1 målbar læsion ved computertomografi eller magnetisk resonansbilleddannelse pr. RECIST v1.1 som bestemt af den lokale undersøgelsesleder/radiolog vurdering.
6. Tilstedeværelse af mindst én metastatisk læsion, der er modtagelig for parrede biopsier (samme læsion skal biopsieres to gange, ved baseline og på D36), ideelt set ikke den, der bruges til måling. Leverlæsioner skal dog prioriteres. Ikke-lever-metastatiske læsionsbiopsier må kun indsamles, hvis patienten ikke har nogen leverlæsion, eller hvis leverlæsionen ikke er modtagelig for parrede biopsier (f. på grund af dens størrelse eller placering), eller hvis leverbiopsien udgør en risiko eller en unødig ulempe for patientens helbred/tilstand i henhold til Investigators vurdering. I sådanne tilfælde, hvor en patient ikke har nogen læsion, der overhovedet er modtagelig for biopsi, kan de parrede biopsier frafaldes af sponsoren fra sag til sag.
7. Vilje til at gennemgå to biopsier (leverlæsion skal prioriteres). Hvis investigator vurderer, at biopsierne udgør en risiko eller en unødig ulempe for patientens helbred/tilstand, kan sponsoren give afkald på dem fra sag til sag.
8. ECOG-ydelsesstatus 0 til 2.
9. Forventet levetid på mindst 6 måneder.
10. Har opløsning af alle toksiciteter og eventuelle toksiske virkninger af den seneste tidligere behandling til grad 1 eller mindre (undtagen alopeci). Patienter med ≤ grad 2 neuropati og grad ≤ 2 træthed er en undtagelse og kan tilmeldes.
11. Tilstrækkelige nyre-, lever-, skjoldbruskkirtel- og hæmatologiske funktioner som defineret af laboratorieparametre ≤ 7 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.
12. Absolut neutrofiltal ≥ 1,5 × 109/L.
13. Absolut lymfocyttal ≥ 0,5 × 109/L.
14. Blodplader ≥ 100 × 109/L.
15. Hæmoglobinniveau ≥ 9 g/dL.
16. Målt eller beregnet kreatininclearance (glomerulær filtrationshastighed kan også bruges i stedet for kreatininclearance) ≥ 50 ml/min i henhold til formlen for Cockcroft-Gault (se bilag 6).
17. Total bilirubin ≤ 1,5 × ULN; hvis total bilirubin er > 1,5 x ULN, skal direkte bilirubin være ≤ 1,5 × ULN. Patienter med kendt Gilberts syndrom kan tilmeldes, hvis total bilirubin er ≤ 3 × ULN.
18. ALAT/AST ≤ 2,5 × ULN eller ≤ 5 × ULN hos patienter med leverpåvirkning.

19. En kvindelig patient er berettiget til at deltage, hvis hun ikke er gravid, ikke ammer, og mindst én af følgende betingelser gælder:

    Ikke en kvinde i den fødedygtige alder (WOCBP) ELLER EN WOCBP, der accepterer at bruge højeffektive præventionsmetoder i behandlingsperioden og i mindst 180 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen og afstå fra ægdonation i denne periode.

20. En mandlig patient skal acceptere at bruge et præventionsmiddel i behandlingsperioden og i mindst 180 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen og afstå fra at donere sæd i denne periode.

Specifikt for kohorter 3, 4a, 4b:

1. Patienten accepterer at følge instruktionerne og forholdsreglerne (se afsnit 4.4.1) relateret til potentiel VSV-GP128-udskillelse.

Kohorte 2b og 4b:

1. Evne til at forstå og villighed til at give skriftligt informeret samtykke (ICF) til undersøgelsen.
2. Alder ≥ 18 år.
3. Histologisk eller cytologisk bekræftet CRC og MSS/MMR dygtig status bekræftet ved PCR/immunohistokemi eller NGS assay på lokal institution.
4. Radiologiske beviser (CT/MRI) af leverbegrænset stadium IV CRC.

5. Skal have modtaget første linje neoadjuverende SoC systemisk terapi (lægevalg) for stadium IV sygdom. Kan have modtaget op til 16 uger af denne systemiske SoC-behandling.

   Bemærk: Patienten kan også have modtaget tidligere adjuverende behandling for stadium II eller III kolorektal cancer, men den adjuverende behandling for stadium II og III vil ikke blive betragtet som en tidligere behandlingslinje i tilfælde af tilbagefald mere end 6 måneder efter afslutningen af ​​behandlingen .

6. Fravær af sygdomsprogression efter neoadjuverende kemoterapi.
7. Berettiget til R0 komplet levermetastasektomi (i tilfælde af at den primære tumor allerede var fjernet) eller til R0 komplet samtidig kombineret resektion (resektion af både levermetastaser og primær tumor i tilfælde af at den primære tumor stadig er på plads) med helbredende hensigt.
8. ECOG-ydelsesstatus 0 til 2.
9. Forventet levetid på mindst 12 måneder.
10. Tilstrækkelige nyre-, lever-, skjoldbruskkirtel- og hæmatologiske funktioner som defineret af laboratorieparametre ≤ 7 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.
11. Absolut neutrofiltal ≥ 1,5 × 109 /L.
12. Absolut lymfocyttal ≥ 0,5 × 109 /L.
13. Blodplader ≥ 100 × 109/L.
14. Hæmoglobinniveau ≥ 9 g/dL.
15. Målt eller beregnet kreatininclearance (glomerulær filtrationshastighed kan også bruges i stedet for kreatininclearance) ≥ 50 ml/min i henhold til formlen for Cockcroft-Gault (se bilag 6).
16. Total bilirubin ≤ 1,5 × ULN; hvis total bilirubin er > 1,5 x ULN, skal direkte bilirubin være ≤ 1,5 × ULN. Patienter med kendt Gilberts syndrom kan tilmeldes, hvis total bilirubin er ≤ 3 × ULN.
17. ALAT/AST ≤ 2,5 × ULN eller ≤ 5 × ULN hos patienter med leverpåvirkning.

18. En kvindelig patient er berettiget til at deltage, hvis hun ikke er gravid, ikke ammer, og mindst én af følgende betingelser gælder:

    Ikke en kvinde i den fødedygtige alder (WOCBP) ELLER EN WOCBP, der accepterer at bruge højeffektive præventionsmetoder i behandlingsperioden og i mindst 180 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen og afstå fra ægdonation i denne periode.

19. En mandlig patient skal acceptere at bruge et præventionsmiddel i behandlingsperioden og i mindst 180 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen og afstå fra at donere sæd i denne periode.

Ekskluderingskriterier:

Alle kohorter:

1. Uvillig eller ude af stand til at følge protokolkrav eller give informeret samtykke.
2. Gastrointestinal tarmobstruktion (delvis eller fuldstændig).
3. Deltagelse i enhver anden undersøgelse med et forsøgsstudielægemiddel eller -udstyr kræver Medical Monitor-godkendelse.
4. Tidligere monoklonalt antistof inden for 4 uger eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er kortest) før administration af undersøgelsesbehandling med undtagelse af bevacizumab (Avastin®), cetuximab (Erbitux®) og panitumumab (Vectibix®), som kan være blevet modtaget inden for 15 dage fra påbegyndelse af studiebehandling. Støttende pleje (f. denosumab) kan bruges før og under undersøgelsesbehandling.
5. Tidligere behandling med checkpoint-hæmmere (anti-programmeret død 1 (anti-PD-1), anti-programmeret dødsligand 1 (anti-PD-L1), anti-cytotoksisk T-lymfocyt-associeret protein 4 (anti-CTLA-4) )). Patienter må heller ikke have modtaget immunterapi i undersøgelsen.
6. Forudgående kemoterapi eller målrettet behandling med små molekyler inden for 15 dage fra påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.
7. Forudgående strålebehandling inden for 2 uger efter indskrivning eller inden for 4 uger efter indskrivning i tilfælde af stråling til centralnervesystemet (CNS), som kræver ≥ 4 ugers udvaskning. Patienter skal være kommet sig over alle strålingsrelaterede toksiciteter, ikke have behov for kortikosteroider og ikke have haft strålingspneumonitis.
8. Større (ifølge efterforskerens vurdering) operation inden for 12 uger før indskrivning.
9. Kendt yderligere malignitet, der skrider frem eller kræver aktiv behandling, eller anamnese med anden malignitet inden for 2 år efter undersøgelsens start med undtagelse af helbredt basalcelle- eller pladecellecarcinom i huden, overfladisk blærekræft, prostata intraepitelial neoplasma, carcinom in situ af livmoderhalskræft, ductalt eller lobulært karcinom in situ af brystet, eller anden ikke-invasiv eller indolent malignitet, eller kræftformer, hvor patienten har været sygdomsfri i > 1 år efter behandling med helbredende hensigt.
10. Immunsuppression, herunder fortsat brug af systemiske (ved prednison-dosis, der svarer til > 10 mg) eller topiske steroider på eller nær injektionsstedet (eksklusive inhalerede og øjendråberholdige kortikosteroider) eller brug af immunsuppressive midler til enhver samtidig tilstand. Alle andre kortikosteroider skal seponeres > 4 uger før indgivelse af første undersøgelsesbehandling.
11. Tidligere vaccination (enten terapeutisk og/eller profylaktisk) mod mCRC.
12. Gravide/ammende kvinder eller uvillige til at overholde acceptable præventionsmetoder under studieforløbet.
13. Anamnese med autoimmun sygdom inklusive enhver aktiv autoimmun sygdom undtagen vitiligo eller astma hos børn.
14. Dermatologisk sygdom, der kræver lokalt immunsuppressivt middel.
15. Kronisk eller samtidig aktiv infektionssygdom, der kræver systemiske antistoffer, antifungal eller antiviral behandling.
16. Kendt sygehistorie med human immundefekt virus (HIV) infektion eller kendt sygehistorie med erhvervet immundefekt syndrom (AIDS). HIV-test er ikke påkrævet, medmindre det er bemyndiget af den lokale sundhedsmyndighed.

17. Har kendt historie med eller er positiv for hepatitis B (hepatitis B virus overfladeantigen [HBsAg] reaktivt) eller hepatitis C (HCV RNA).

    Bemærk: Test skal udføres for at bestemme berettigelse. - Hepatitis B virus DNA skal være upåviselig og HBsAg negativ ved screeningsbesøg.- Hepatitis C-antistoftestning er tilladt til screeningsformål i lande, hvor HCV-RNA ikke er en del af standardbehandlingen. I disse tilfælde vil HCV-antistofpositive patienter blive udelukket.- Patienter, der har fået endelig behandling for HCV, er tilladt, hvis HCV-RNA ikke kan påvises ved screeningsbesøg.

18. Kendt aktiv CNS-metastaser og/eller karcinomatøs meningitis.
19. Kendt hjerneødem.
20. Levende vaccine modtaget inden for 30 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling. Eksempler på levende vacciner omfatter, men er ikke begrænset til, følgende: mæslinger, fåresyge, røde hunde, skoldkopper, gul feber, rabies, Bacillus Calmette-Guérin og tyfusvaccine. Sæsoninfluenzavacciner til injektion er generelt dræbte virusvacciner og er tilladt. dog er intranasale influenzavacciner (FluMist®) levende svækkede vacciner og er ikke tilladt. COVID-19-vacciner, der ikke er levende vacciner, er tilladt før og under undersøgelsesbehandling. En COVID-19-vaccination bør dog ikke finde sted inden for ± 2 dage efter ATP128-studielægemidlet og ± 15 dage med VSV-GP128-studielægemiddel.
21. Anamnese med allergi eller overfølsomhed over for nogen af ​​undersøgelseslægemidlerne eller undersøgelseslægemiddelkomponenterne.

22. Enhver tilstand i efterforskerens vurdering, der gør patienten uegnet til forsøgsdeltagelse.

    Kohorter 1b, 2a, 2b, 2c, 3, 4a og 4b:

23. Har modtaget mere end 1 behandlingslinje for stadium IV sygdom (neoadjuverende behandling i kohorte 2b tæller som 1 linje).
24. Anamnese med pneumonitis inden for de sidste 5 år.
25. Aktiv interstitiel lungesygdom (ILD)/pneumonitis eller en historie med ILD/pneumonitis, der kræver behandling med systemiske steroider og/eller hvis pulsoximetri er mindre end 92 % "på rumluft".

26. Et af følgende hjertekriterier:

    • Gennemsnitlig hvilekorrigeret QT-interval (QTc) > 470 msek.
    • Alle klinisk vigtige abnormiteter (som vurderet af investigator) i rytme, overledning eller morfologi af hvile-EKG'er, f.eks. komplet venstre grenblok, tredjegrads hjerteblok.
    • Enhver faktor, der øger risikoen for QTc-forlængelse eller risiko for arytmiske hændelser, såsom hjertesvigt, hypokaliæmi, medfødt langt QT-syndrom, familiehistorie med lang QT-syndrom eller uforklarlig pludselig død under 40 år eller anden samtidig medicin, der vides at forlænge QT. interval (ifølge institutionelle retningslinjer).
    • Ejektionsfraktion (EF) < 55 % eller den nedre normalgrænse for den institutionelle standard vil blive udelukket. Kun i tilfælde, hvor investigator (eller den behandlende læge eller begge) har mistanke om hjertesygdom med negativ effekt på EF, vil EF blive målt under screening ved hjælp af en passende metode i henhold til lokale standarder for at bekræfte berettigelse (f.eks. ekkokardiogram [ECHO], multi-gated acquisition scan [MUGA]. En historisk måling af EF, der ikke er ældre end 6 måneder før indgivelse af første undersøgelsesbehandling, kan accepteres, forudsat at der er klinisk dokumentation for, at EF-værdien ikke er blevet forværret siden denne måling efter investigatorens eller den behandlende læges eller begges mening.

Specifikt for kohorter 3, 4a, 4b:

1. Tidligere behandling med VSV-baserede midler.
2. Brug af Tamoxifen inden for en måned før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.