Исследование фазы 1b для оценки ATP128, VSV-GP128 и BI 754091 у пациентов с колоректальным раком IV стадии (KISIMA-01)

Критерии включения:

Когорта 1а

1. Способность понимать и готовность предоставить письменное информированное согласие (ICF) на исследование.
2. Возраст ≥ 18 лет.
3. Пациенты с гистологически или цитологически подтвержденным CRC IV стадии, у которых стандартная терапия оказалась неэффективной.
4. Должен получать стандартное системное лечение, состоящее из терапии на основе фторпиримидиноксалиплатина и/или иринотекана, при КРР IV стадии.
5. Наличие по крайней мере 1 поражения, поддающегося измерению с помощью компьютерной томографии или магнитно-резонансной томографии в соответствии с RECIST v1.1, как определено оценкой местного исследователя/радиолога.
6. Наличие по крайней мере одного поражения печени, поддающегося повторной биопсии, в идеале не того, которое используется для измерения.
7. Готовность пройти две свежие биопсии печени (до лечения и во время лечения).
8. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) от 0 до 2.
9. Продолжительность жизни не менее 3 месяцев.
10. Разрешение всех проявлений токсичности и любого токсического эффекта (эффектов) самой последней предшествующей терапии до степени 1 или ниже (за исключением алопеции). Пациенты с невропатией ≤ 2 степени и утомляемостью ≤ 2 степени являются исключением и могут быть включены в исследование.
11. Адекватная почечная, печеночная и гематологическая функции, определяемые лабораторными параметрами, ≤ 7 дней до начала исследуемого лечения.
12. Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 × 109/л.
13. Абсолютное количество лимфоцитов ≥ 0,5 × 109/л.
14. Тромбоциты ≥ 100 × 109/л.
15. Уровень гемоглобина ≥ 9 г/дл.
16. Измеренный или рассчитанный клиренс креатинина (скорость клубочковой фильтрации также может использоваться вместо клиренса креатинина) ≥ 50 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта.
17. Общий билирубин ≤ 1,5 × верхняя граница нормы (ВГН); если общий билирубин > 1,5 х ВГН, то прямой билирубин должен быть ≤ 1,5 х ВГН. Пациенты с известным синдромом Жильбера могут быть включены в исследование, если общий билирубин ≤ 3 × ВГН.
18. Аланинаминотрансфераза/аспартатаминотрансфераза (АЛТ/АСТ) ≤ 2,5 × ВГН или ≤ 5 × ВГН у пациентов с поражением печени.

19. Пациентка имеет право участвовать, если она не беременна, не кормит грудью и выполняется хотя бы одно из следующих условий:

    Не женщина детородного возраста (WOCBP) ИЛИ WOCBP, которая соглашается использовать высокоэффективные методы контрацепции в течение периода лечения и в течение как минимум 180 дней после последней дозы исследуемого лечения и воздерживаться от донорства яйцеклеток в течение этого периода.

20. Пациент мужского пола должен дать согласие на использование противозачаточных средств в период лечения и в течение не менее 180 дней после последней дозы исследуемого препарата и воздерживаться от донорства спермы в течение этого периода.

Когорты 1б, 2а, 2в, 3 и 4а:

1. Способность понимать и готовность предоставить письменное информированное согласие (ICF) на исследование.
2. Возраст ≥ 18 лет.
3. Гистологически или цитологически подтвержденный статус CRC и MSS / MMR, подтвержденный полимеразной цепной реакцией (ПЦР) / иммуногистохимией или анализом секвенирования следующего поколения (NGS) в местном учреждении.

4. Должен получить первую линию системной терапии SoC (по выбору врача) для стадии IV заболевания и завершить терапию. У них должен быть постоянный частичный ответ (PR) или стабильное заболевание (SD) по завершении этой терапии, завершение терапии, как определено исследователем, однако, с минимальным количеством 4 месяцев.

   Примечание. Пациент также мог ранее получать адъювантную терапию колоректального рака стадии II или III, однако адъювантная терапия стадии II и III не будет рассматриваться в качестве предшествующей линии терапии в случае рецидива более чем через 6 месяцев после окончания лечения. .

5. Наличие по крайней мере 1 поражения, поддающегося измерению с помощью компьютерной томографии или магнитно-резонансной томографии в соответствии с RECIST v1.1, как определено оценкой местного исследователя/радиолога.
6. Наличие по крайней мере одного метастатического поражения, поддающегося парной биопсии (одно и то же поражение должно быть подвергнуто биопсии дважды, исходно и на D36), в идеале не того, которое используется для измерения. Однако приоритет следует отдавать поражениям печени. Биопсия неметастатического поражения печени может быть взята только в том случае, если у пациента нет поражения печени или если поражение печени не поддается парной биопсии (например, из-за ее размера или местоположения) или если биопсия печени представляет риск или неоправданное неудобство для здоровья/состояния пациента по мнению исследователя. В таких случаях, когда у пациента вообще нет поражений, поддающихся биопсии, Спонсор может отказаться от проведения парной биопсии в каждом конкретном случае.
7. Готовность пройти две биопсии (приоритет отдается поражению печени). Если Исследователь сочтет, что биопсия представляет собой риск или чрезмерное неудобство для здоровья/состояния пациента, Спонсор может отказаться от нее в каждом конкретном случае.
8. Состояние производительности ECOG от 0 до 2.
9. Продолжительность жизни не менее 6 мес.
10. Устранение всех проявлений токсичности и любых токсических эффектов последней предшествующей терапии до степени 1 или ниже (за исключением алопеции). Пациенты с невропатией ≤ 2 степени и утомляемостью ≤ 2 степени являются исключением и могут быть включены в исследование.
11. Адекватные функции почек, печени, щитовидной железы и гематологические показатели, определяемые лабораторными параметрами, ≤ 7 дней до начала исследуемого лечения.
12. Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1,5 × 109/л.
13. Абсолютное количество лимфоцитов ≥ 0,5 × 109/л.
14. Тромбоциты ≥ 100 × 109/л.
15. Уровень гемоглобина ≥ 9 г/дл.
16. Измеренный или рассчитанный клиренс креатинина (вместо клиренса креатинина также можно использовать скорость клубочковой фильтрации) ≥ 50 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта (см. Приложение 6).
17. Общий билирубин ≤ 1,5 × ВГН; если общий билирубин > 1,5 х ВГН, то прямой билирубин должен быть ≤ 1,5 х ВГН. Пациенты с известным синдромом Жильбера могут быть включены в исследование, если общий билирубин ≤ 3 × ВГН.
18. АЛТ/АСТ ≤ 2,5 × ВГН или ≤ 5 × ВГН у пациентов с поражением печени.

19. Пациентка имеет право участвовать, если она не беременна, не кормит грудью и выполняется хотя бы одно из следующих условий:

    Не женщина детородного возраста (WOCBP) ИЛИ WOCBP, которая соглашается использовать высокоэффективные методы контрацепции в течение периода лечения и в течение как минимум 180 дней после последней дозы исследуемого лечения и воздерживаться от донорства яйцеклеток в течение этого периода.

20. Пациент мужского пола должен дать согласие на использование противозачаточных средств в период лечения и в течение не менее 180 дней после последней дозы исследуемого препарата и воздерживаться от донорства спермы в течение этого периода.

Характерно для когорт 3, 4a, 4b:

1. Пациент соглашается следовать инструкциям и мерам предосторожности (см. раздел 4.4.1). в связи с потенциальным выделением VSV-GP128.

Когорты 2b и 4b:

1. Способность понимать и готовность предоставить письменное информированное согласие (ICF) на исследование.
2. Возраст ≥ 18 лет.
3. Гистологически или цитологически подтвержденный статус CRC и MSS / MMR, подтвержденный ПЦР / иммуногистохимией или анализом NGS в местном учреждении.
4. Рентгенологическое подтверждение (КТ/МРТ) колоректального рака IV стадии, ограниченного печенью.

5. Должен пройти неоадъювантную системную терапию SoC первой линии (по выбору врача) при IV стадии заболевания. Возможно, получили до 16 недель этой системной терапии SoC.

   Примечание. Пациент также мог ранее получать адъювантную терапию колоректального рака стадии II или III, однако адъювантная терапия стадии II и III не будет рассматриваться в качестве предшествующей линии терапии в случае рецидива более чем через 6 месяцев после окончания лечения. .

6. Отсутствие прогрессирования заболевания после неоадъювантной химиотерапии.
7. Подходит для R0 полной метастазэктомии в печени (в случае, если первичная опухоль уже была удалена) или для R0 полной одновременной комбинированной резекции (резекция как метастазов в печени, так и первичной опухоли, если первичная опухоль все еще на месте) с лечебной целью.
8. Состояние производительности ECOG от 0 до 2.
9. Ожидаемая продолжительность жизни не менее 12 месяцев.
10. Адекватные функции почек, печени, щитовидной железы и гематологические показатели, определяемые лабораторными параметрами, ≤ 7 дней до начала исследуемого лечения.
11. Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1,5 × 109/л.
12. Абсолютное количество лимфоцитов ≥ 0,5 × 109/л.
13. Тромбоциты ≥ 100 × 109/л.
14. Уровень гемоглобина ≥ 9 г/дл.
15. Измеренный или рассчитанный клиренс креатинина (вместо клиренса креатинина также можно использовать скорость клубочковой фильтрации) ≥ 50 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта (см. Приложение 6).
16. Общий билирубин ≤ 1,5 × ВГН; если общий билирубин > 1,5 х ВГН, то прямой билирубин должен быть ≤ 1,5 х ВГН. Пациенты с известным синдромом Жильбера могут быть включены в исследование, если общий билирубин ≤ 3 × ВГН.
17. АЛТ/АСТ ≤ 2,5 × ВГН или ≤ 5 × ВГН у пациентов с поражением печени.

18. Пациентка имеет право участвовать, если она не беременна, не кормит грудью и выполняется хотя бы одно из следующих условий:

    Не женщина детородного возраста (WOCBP) ИЛИ WOCBP, которая соглашается использовать высокоэффективные методы контрацепции в течение периода лечения и в течение как минимум 180 дней после последней дозы исследуемого лечения и воздерживаться от донорства яйцеклеток в течение этого периода.

19. Пациент мужского пола должен дать согласие на использование противозачаточных средств в период лечения и в течение не менее 180 дней после последней дозы исследуемого препарата и воздерживаться от донорства спермы в течение этого периода.

Критерий исключения:

Все когорты:

1. Нежелание или неспособность следовать требованиям протокола или дать информированное согласие.
2. Желудочно-кишечная непроходимость (частичная или полная).
3. Для участия в любом другом исследовании с исследуемым лекарственным средством или устройством требуется одобрение Medical Monitor.
4. Предшествующее введение моноклональных антител в течение 4 недель или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что короче) перед введением исследуемого препарата, за исключением бевацизумаба (Авастин®), цетуксимаба (Эрбитукс®) и панитумумаба (Вектибикс®), которые могли быть получены в течение 15 дней от начала исследуемого лечения. Поддерживающий уход (например, деносумаб) можно использовать до и во время исследуемого лечения.
5. Предварительная терапия ингибиторами контрольных точек (анти-запрограммированная смерть 1 (анти-PD-1), анти-лиганд запрограммированной смерти 1 (анти-PD-L1), анти-цитотоксический Т-лимфоцит-ассоциированный белок 4 (анти-CTLA-4). )). Пациенты также не должны получать какую-либо экспериментальную иммунотерапию.
6. Предшествующая химиотерапия или таргетная низкомолекулярная терапия в течение 15 дней с начала исследуемого лечения.
7. Предшествующая лучевая терапия в течение 2 недель после включения или в течение 4 недель после включения в случае облучения центральной нервной системы (ЦНС), которое требует ≥ 4-недельного вымывания. Пациенты должны оправиться от всех токсических эффектов, связанных с облучением, не нуждаться в кортикостероидах и не иметь радиационного пневмонита.
8. Обширное (по мнению следователя) оперативное вмешательство в течение 12 недель до включения в исследование.
9. Известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требует активного лечения, или другое злокачественное новообразование в анамнезе в течение 2 лет после включения в исследование, за исключением излеченного базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи, поверхностного рака мочевого пузыря, внутриэпителиального новообразования предстательной железы, карциномы in situ шейки матки, протоковая или лобулярная карцинома in situ молочной железы или другое неинвазивное или латентное злокачественное новообразование, или рак, от которого у пациентки не было признаков заболевания в течение > 1 года после лечения с целью излечения.
10. Иммуносупрессия, включая продолжительное применение системных (в дозе, эквивалентной преднизолону > 10 мг) или местных стероидов в месте инъекции или рядом с ним (за исключением ингаляционных и глазных капель, содержащих кортикостероиды), или использование иммунодепрессантов при любом сопутствующем заболевании. Прием всех других кортикостероидов должен быть прекращен за > 4 недель до первого приема исследуемого препарата.
11. Предшествующая вакцинация (терапевтическая и/или профилактическая) против мКРР.
12. Беременные/кормящие женщины или не желающие соблюдать приемлемые методы контрацепции во время курса обучения.
13. История аутоиммунных заболеваний, включая любое активное аутоиммунное заболевание, кроме витилиго или детской астмы.
14. Дерматологическое заболевание, требующее местного иммунодепрессанта.
15. Хроническое или сопутствующее активное инфекционное заболевание, требующее системных антител, противогрибкового или противовирусного лечения.
16. Известный анамнез инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) или известный анамнез синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД). Тестирование на ВИЧ не требуется, если это не предписано местным органом здравоохранения.

17. Имеет известное заболевание или положительный результат на гепатит В (реактивный поверхностный антиген вируса гепатита В [HBsAg]) или гепатит С (РНК ВГС).

    Примечание. Для определения соответствия требованиям необходимо провести тестирование. - ДНК вируса гепатита В не должна обнаруживаться, а HBsAg должен быть отрицательным при скрининговом посещении.- Тестирование на антитела к гепатиту С разрешено для целей скрининга в странах, где РНК ВГС не является частью стандарта лечения. В этих случаях пациенты с положительным результатом на антитела к ВГС будут исключены. Пациенты, прошедшие радикальное лечение ВГС, допускаются, если РНК ВГС не определяется при скрининговом посещении.

18. Известные активные метастазы в ЦНС и/или карциноматозный менингит.
19. Известный отек головного мозга.
20. Живая вакцина, полученная в течение 30 дней до начала исследуемого лечения. Примеры живых вакцин включают, но не ограничиваются ими, следующие вакцины: против кори, эпидемического паротита, краснухи, ветряной оспы, желтой лихорадки, бешенства, бациллы Кальметта-Герена и брюшного тифа. Вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, представляют собой убитые вирусные вакцины и разрешены. однако интраназальные вакцины против гриппа (FluMist®) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются к применению. Вакцины против COVID-19, которые не являются живыми вакцинами, разрешены до и во время исследуемого лечения. Однако вакцинация против COVID-19 не должна проводиться в течение ± 2 дней после приема исследуемого препарата ATP128 и ± 15 дней после приема препарата VSV-GP128.
21. Аллергия или гиперчувствительность к любому из исследуемых препаратов или компонентов исследуемого препарата в анамнезе.

22. Любое состояние, по мнению исследователя, которое делает пациента непригодным для участия в исследовании.

    Когорты 1б, 2а, 2б, 2в, 3, 4а и 4б:

23. Получил более 1 линии терапии по поводу заболевания IV стадии (неоадъювантная терапия в когорте 2b считается как 1 линия).
24. История пневмонита в течение последних 5 лет.
25. Активное интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ)/пневмонит или ИЗЛ/пневмонит в анамнезе, требующие лечения системными стероидами и/или пульсоксиметрия которых составляет менее 92% «на комнатном воздухе».

26. Любой из следующих сердечных критериев:

    • Средний скорректированный интервал QT в состоянии покоя (QTc) > 470 мс.
    • Любые клинически важные отклонения (по оценке исследователя) ритма, проводимости или морфологии ЭКГ в покое, например, полная блокада левой ножки пучка Гиса, блокада сердца третьей степени.
    • Любые факторы, повышающие риск удлинения интервала QTc или риск аритмических событий, такие как сердечная недостаточность, гипокалиемия, врожденный синдром удлиненного интервала QT, семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT или необъяснимая внезапная смерть в возрасте до 40 лет, или любое сопутствующее лечение, известное как удлиняющее интервал QT. интервал (в соответствии с институциональными рекомендациями).
    • Фракция выброса (ФВ) < 55% или нижняя граница нормы институционального стандарта будет исключена. Только в тех случаях, когда исследователь (или лечащий врач, или оба) подозревают сердечное заболевание с отрицательным влиянием на ФВ, ФВ будет измеряться во время скрининга с использованием соответствующего метода в соответствии с местными стандартами для подтверждения приемлемости (например, эхокардиограмма [ЭХО], мультистрочное сканирование [MUGA]. Историческое измерение ФВ не ранее, чем за 6 месяцев до первого введения исследуемого препарата, может быть принято при условии, что есть клинические доказательства того, что значение ФВ не ухудшилось после этого измерения, по мнению исследователя или лечащего врача, или обоих.

Характерно для когорт 3, 4a, 4b:

1. Предшествующее лечение препаратами на основе VSV.
2. Использование тамоксифена в течение одного месяца до начала исследуемого лечения.