Fas 1b-studie för att utvärdera ATP128, VSV-GP128 och BI 754091, hos patienter med steg IV kolorektal cancer (KISIMA-01)

Inklusionskriterier:

Kohort 1a

1. Förmåga att förstå och vilja att ge skriftligt informerat samtycke (ICF) för studien.
2. Ålder ≥ 18 år.
3. Patient med histologiskt eller cytologiskt bekräftad stadium IV CRC som har misslyckats med standardbehandlingar.
4. Måste ha fått Standard of Care systemisk behandling bestående av fluoropyrimidin-oxaliplatin och/eller irinotekanbaserad terapi för stadium IV CRC-sjukdom.
5. Förekomst av minst 1 mätbar lesion med datortomografi eller magnetisk resonanstomografi per RECIST v1.1, som fastställts av den lokala utredaren/radiologens bedömning.
6. Förekomst av minst en leverskada som är mottaglig för upprepad biopsi, helst inte den som används för att mäta.
7. Vilja att genomgå två färska leverbiopsier (förbehandling och efterbehandling).
8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus 0 till 2.
9. Förväntad livslängd på minst 3 månader.
10. Upplösning av alla toxiciteter och eventuella toxiska effekter av den senaste tidigare behandlingen till grad 1 eller lägre (förutom alopeci). Patienter med ≤ grad 2 neuropati och grad ≤ 2 trötthet är ett undantag och kan registreras.
11. Adekvata njur-, lever- och hematologiska funktioner definierade av laboratorieparametrar ≤ 7 dagar innan studiebehandlingen påbörjas.
12. Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,5 × 109/L.
13. Absolut lymfocytantal ≥ 0,5 × 109/L.
14. Blodplättar ≥ 100 × 109/L.
15. Hemoglobinnivå ≥ 9 g/dL.
16. Uppmätt eller beräknat kreatininclearance (glomerulär filtrationshastighet kan också användas i stället för kreatininclearance) ≥ 50 ml/min enligt formeln för Cockcroft-Gault.
17. Totalt bilirubin ≤ 1,5 × övre normalgräns (ULN); om total bilirubin är > 1,5 x ULN måste direkt bilirubin vara ≤ 1,5 × ULN. Patienter med känt Gilberts syndrom kan registreras om totalt bilirubin ≤ 3 × ULN.
18. Alaninaminotransferas/aspartataminotransferas (ALT/ASAT) ≤ 2,5 × ULN eller ≤ 5 x ULN hos patienter med leverpåverkan.

19. En kvinnlig patient är berättigad att delta om hon inte är gravid, inte ammar och minst ett av följande villkor gäller:

    Inte en kvinna i fertil ålder (WOCBP) ELLER EN WOCBP som går med på att använda högeffektiva preventivmetoder under behandlingsperioden och i minst 180 dagar efter den sista dosen av studiebehandlingen och avstå från äggdonation under denna period.

20. En manlig patient måste gå med på att använda ett preventivmedel under behandlingsperioden och i minst 180 dagar efter den sista dosen av studiebehandlingen och avstå från att donera spermier under denna period.

Kohorter 1b, 2a, 2c, 3 och 4a:

1. Förmåga att förstå och vilja att ge skriftligt informerat samtycke (ICF) för studien.
2. Ålder ≥ 18 år.
3. Histologiskt eller cytologiskt bekräftad CRC- och MSS/MMR-kunnig status bekräftad av polymeraskedjereaktion (PCR)/immunhistokemi eller nästa generations sekvenseringsanalys (NGS) vid lokal institution.

4. Måste ha fått en första linje av SoC systemisk terapi (läkarval) för sjukdom i stadium IV och avslutat behandlingen. De måste ha ett pågående partiellt svar (PR) eller en stabil sjukdom (SD) vid slutförandet av denna terapi, avslutad terapi enligt definitionen av utredaren, dock med ett minsta antal på 4 månader.

   Obs: Patienten kan också ha fått tidigare adjuvant terapi för stadium II eller III kolorektal cancer, men den adjuvanta behandlingen för stadium II och III kommer inte att betraktas som en tidigare behandlingslinje i händelse av återfall mer än 6 månader efter avslutad behandling .

5. Förekomst av minst 1 mätbar lesion med datortomografi eller magnetisk resonanstomografi per RECIST v1.1, som fastställts av den lokala utredaren/radiologens bedömning.
6. Förekomst av minst en metastatisk lesion som är mottaglig för parade biopsier (samma lesion ska biopsieras två gånger, vid baslinjen och på D36), helst inte den som används för mätning. Leverskador måste dock prioriteras. Biopsier av icke-levermetastaserande lesioner kan endast samlas in om patienten inte har någon leverskada eller om leverskadan inte är mottaglig för parade biopsier (t. på grund av dess storlek eller placering) eller om leverbiopsien utgör en risk eller en otillbörlig olägenhet för patientens hälsa/tillstånd enligt utredarens bedömning. I sådana fall, där en patient inte har någon lesion som är mottaglig för biopsi alls, kan de parade biopsierna avstås från sponsorn från fall till fall.
7. Vilja att genomgå två biopsier (leverskada måste prioriteras). Om utredaren bedömer att biopsierna utgör en risk eller en otillbörlig olägenhet för patientens hälsa/tillstånd, kan sponsorn avstå från dem från fall till fall.
8. ECOG-prestandastatus 0 till 2.
9. Förväntad livslängd på minst 6 månader.
10. Har upplösning av alla toxiciteter och eventuella toxiska effekter av den senaste tidigare behandlingen till grad 1 eller lägre (förutom alopeci). Patienter med ≤ grad 2 neuropati och grad ≤ 2 trötthet är ett undantag och kan registreras.
11. Adekvata njur-, lever-, sköldkörtel- och hematologiska funktioner definierade av laboratorieparametrar ≤ 7 dagar innan studiebehandlingen påbörjas.
12. Absolut antal neutrofiler ≥ 1,5 × 109/L.
13. Absolut lymfocytantal ≥ 0,5 × 109/L.
14. Blodplättar ≥ 100 × 109/L.
15. Hemoglobinnivå ≥ 9 g/dL.
16. Uppmätt eller beräknat kreatininclearance (glomerulär filtrationshastighet kan också användas i stället för kreatininclearance) ≥ 50 ml/min enligt formeln för Cockcroft-Gault (se bilaga 6).
17. Totalt bilirubin ≤ 1,5 × ULN; om total bilirubin är > 1,5 x ULN måste direkt bilirubin vara ≤ 1,5 × ULN. Patienter med känt Gilberts syndrom kan registreras om totalt bilirubin ≤ 3 × ULN.
18. ALAT/ASAT ≤ 2,5 × ULN eller ≤ 5 × ULN hos patienter med leverpåverkan.

19. En kvinnlig patient är berättigad att delta om hon inte är gravid, inte ammar och minst ett av följande villkor gäller:

    Inte en kvinna i fertil ålder (WOCBP) ELLER EN WOCBP som går med på att använda högeffektiva preventivmetoder under behandlingsperioden och i minst 180 dagar efter den sista dosen av studiebehandlingen och avstå från äggdonation under denna period.

20. En manlig patient måste gå med på att använda ett preventivmedel under behandlingsperioden och i minst 180 dagar efter den sista dosen av studiebehandlingen och avstå från att donera spermier under denna period.

Specifikt för kohorter 3, 4a, 4b:

1. Patienten samtycker till att följa instruktionerna och försiktighetsåtgärderna (se avsnitt 4.4.1) relaterat till potentiella VSV-GP128-avfall.

Kohorter 2b och 4b:

1. Förmåga att förstå och vilja att ge skriftligt informerat samtycke (ICF) för studien.
2. Ålder ≥ 18 år.
3. Histologiskt eller cytologiskt bekräftad CRC- och MSS/MMR-kunnig status bekräftad med PCR/immunohistokemi eller NGS-analys vid lokal institution.
4. Radiologiska bevis (CT/MRI) av leverbegränsat stadium IV CRC.

5. Måste ha fått första linjens neoadjuvant SoC systemisk terapi (läkarval) för sjukdom i stadium IV. Kan ha fått upp till 16 veckor av denna systemiska SoC-behandling.

   Obs: Patienten kan också ha fått tidigare adjuvant terapi för stadium II eller III kolorektal cancer, men den adjuvanta behandlingen för stadium II och III kommer inte att betraktas som en tidigare behandlingslinje i händelse av återfall mer än 6 månader efter avslutad behandling .

6. Frånvaro av sjukdomsprogression efter neoadjuvant kemoterapi.
7. Kvalificerad för R0 komplett levermetastasektomi (om den primära tumören redan har tagits bort) eller för R0 komplett samtidig kombinerad resektion (resektion av både levermetastaser och primärtumör om den primära tumören fortfarande är på plats) med kurativ avsikt.
8. ECOG-prestandastatus 0 till 2.
9. Förväntad livslängd på minst 12 månader.
10. Adekvata njur-, lever-, sköldkörtel- och hematologiska funktioner definierade av laboratorieparametrar ≤ 7 dagar innan studiebehandlingen påbörjas.
11. Absolut antal neutrofiler ≥ 1,5 × 109 /L.
12. Absolut lymfocytantal ≥ 0,5 × 109 /L.
13. Blodplättar ≥ 100 × 109/L.
14. Hemoglobinnivå ≥ 9 g/dL.
15. Uppmätt eller beräknat kreatininclearance (glomerulär filtrationshastighet kan också användas i stället för kreatininclearance) ≥ 50 ml/min enligt formeln för Cockcroft-Gault (se bilaga 6).
16. Totalt bilirubin ≤ 1,5 × ULN; om total bilirubin är > 1,5 x ULN måste direkt bilirubin vara ≤ 1,5 × ULN. Patienter med känt Gilberts syndrom kan registreras om totalt bilirubin ≤ 3 × ULN.
17. ALAT/ASAT ≤ 2,5 × ULN eller ≤ 5 × ULN hos patienter med leverpåverkan.

18. En kvinnlig patient är berättigad att delta om hon inte är gravid, inte ammar och minst ett av följande villkor gäller:

    Inte en kvinna i fertil ålder (WOCBP) ELLER EN WOCBP som går med på att använda högeffektiva preventivmetoder under behandlingsperioden och i minst 180 dagar efter den sista dosen av studiebehandlingen och avstå från äggdonation under denna period.

19. En manlig patient måste gå med på att använda ett preventivmedel under behandlingsperioden och i minst 180 dagar efter den sista dosen av studiebehandlingen och avstå från att donera spermier under denna period.

Exklusions kriterier:

Alla kohorter:

1. Ovillig eller oförmögen att följa protokollkrav eller att ge informerat samtycke.
2. Gastrointestinal tarmobstruktion (delvis eller fullständig).
3. Deltagande i någon annan studie med ett prövningsläkemedel eller enhet kräver Medical Monitor-godkännande.
4. Tidigare monoklonal antikropp inom 4 veckor eller 5 halveringstider (beroende på vilket som är kortast) före administrering av studiebehandling med undantag för bevacizumab (Avastin®), cetuximab (Erbitux®) och panitumumab (Vectibix®) som kan ha erhållits inom 15 dagar från påbörjad studiebehandling. Stödjande vård (t.ex. denosumab) kan användas före och under studiebehandlingen.
5. Tidigare behandling med checkpoint-hämmare (anti-programmerad död 1 (anti-PD-1), anti-programmerad dödsligand 1 (anti-PD-L1), anti-cytotoxisk T-lymfocyt-associerat protein 4 (anti-CTLA-4) )). Patienterna får inte heller ha fått någon prövningsimmunterapi.
6. Tidigare kemoterapi eller riktad behandling med små molekyler inom 15 dagar efter påbörjad studiebehandling.
7. Tidigare strålbehandling inom 2 veckor efter inskrivning eller inom 4 veckor efter inskrivning vid strålning mot centrala nervsystemet (CNS), vilket kräver ≥ 4 veckors tvättning. Patienterna måste ha återhämtat sig från alla strålningsrelaterade toxiciteter, inte behöva kortikosteroider och inte ha haft strålningspneumonit.
8. Större (enligt utredarens bedömning) operation inom 12 veckor före inskrivningen.
9. Känd ytterligare malignitet som fortskrider eller kräver aktiv behandling, eller historia av annan malignitet inom 2 år från studiestarten med undantag av botad basalcells- eller skivepitelcancer i huden, ytlig blåscancer, prostata intraepitelial neoplasm, karcinom in situ av livmoderhalscancer, duktalt eller lobulärt karcinom in situ i bröstet, eller annan icke-invasiv eller indolent malignitet, eller cancer från vilka patienten varit sjukdomsfri i > 1 år, efter behandling med kurativ avsikt.
10. Immunsuppression inklusive fortsatt användning av systemiska (vid prednisondosekvivalenter > 10 mg) eller topikala steroider vid eller nära injektionsstället (exklusive inhalerade kortikosteroider och ögondroppsinnehållande kortikosteroider) eller användning av immunsuppressiva medel för alla samtidiga tillstånd. Alla andra kortikosteroider måste avbrytas > 4 veckor före administrering av första studiebehandlingen.
11. Tidigare vaccination (antingen terapeutisk och/eller profylaktisk) mot mCRC.
12. Gravida/ammande kvinnor eller ovilliga att följa acceptabla preventivmedel under studietiden.
13. Historik med autoimmun sjukdom inklusive alla aktiva autoimmuna sjukdomar förutom vitiligo eller astma hos barn.
14. Dermatologisk sjukdom som kräver lokalt immunsuppressivt medel.
15. Kronisk eller samtidig aktiv infektionssjukdom som kräver systemiska antikroppar, svampdödande eller antiviral behandling.
16. Känd medicinsk historia av infektion med humant immunbristvirus (HIV) eller känd medicinsk historia av förvärvat immunbristsyndrom (AIDS). Hiv-testning krävs inte om det inte är på uppdrag av den lokala hälsomyndigheten.

17. Har känd historia av eller är positiv för hepatit B (hepatit B virus ytantigen [HBsAg] reaktivt) eller hepatit C (HCV RNA).

    Obs: Testning måste utföras för att fastställa behörighet. - Hepatit B-virus-DNA måste vara odetekterbart och HBsAg-negativt vid screeningbesöket.- Testning av hepatit C-antikroppar är tillåten för screeningsändamål i länder där HCV-RNA inte ingår i standardvården. I dessa fall kommer HCV-antikroppspositiva patienter att uteslutas.- Patienter som har fått definitiv behandling för HCV är tillåtna om HCV-RNA inte kan detekteras vid screeningbesöket.

18. Känd aktiv CNS-metastaser och/eller karcinomatös meningit.
19. Känt hjärnödem.
20. Levande vaccin erhölls inom 30 dagar före påbörjad studiebehandling. Exempel på levande vacciner inkluderar, men är inte begränsade till, följande: mässling, påssjuka, röda hund, vattkoppor, gul feber, rabies, Bacillus Calmette-Guérin och tyfoidvaccin. Säsongsinfluensavaccin för injektion är i allmänhet dödade virusvacciner och är tillåtna. dock är intranasala influensavacciner (FluMist®) levande försvagade vacciner och är inte tillåtna. Covid-19-vacciner som inte är levande vacciner är tillåtna före och under studiebehandlingen. En covid-19-vaccination bör dock inte ske inom ± 2 dagar efter ATP128-studieläkemedlet och ± 15 dagar med VSV-GP128-studieläkemedlet.
21. Historik med allergi eller överkänslighet mot något av studieläkemedlen eller studieläkemedlets komponenter.

22. Varje tillstånd enligt utredarens bedömning som gör patienten olämplig för provdeltagande.

    Kohorter 1b, 2a, 2b, 2c, 3, 4a och 4b:

23. Har fått mer än 1 behandlingslinje för sjukdomsstadium IV (neoadjuvant terapi i kohort 2b räknas som 1 linje).
24. Historik av pneumonit under de senaste 5 åren.
25. Aktiv interstitiell lungsjukdom (ILD)/pneumonit eller en historia av ILD/pneumonit som kräver behandling med systemiska steroider och/eller vars pulsoximetri är mindre än 92 % "i rumsluft".

26. Något av följande hjärtkriterier:

    • Genomsnittligt vilokorrigerat QT-intervall (QTc) > 470 msek.
    • Alla kliniskt viktiga abnormiteter (som utvärderats av utredaren) i rytm, ledning eller morfologi hos vilo-EKG, t.ex. komplett vänster grenblock, tredje gradens hjärtblock.
    • Alla faktorer som ökar risken för QTc-förlängning eller risk för arytmiska händelser såsom hjärtsvikt, hypokalemi, medfödd långt QT-syndrom, familjehistoria med långt QT-syndrom eller oförklarlig plötslig död under 40 år, eller någon samtidig medicinering som är känd för att förlänga QT. intervall (enligt institutionella riktlinjer).
    • Ejektionsfraktion (EF) < 55 % eller den nedre normalgränsen för den institutionella standarden kommer att exkluderas. Endast i de fall då utredaren (eller den behandlande läkaren eller båda) misstänker hjärtsjukdom med negativ effekt på EF kommer EF att mätas under screening med en lämplig metod enligt lokala standarder för att bekräfta valbarhet (t.ex. ekokardiogram [ECHO], multi-gated acquisition scan [MUGA]. En historisk mätning av EF som inte är äldre än 6 månader före administrering av första studiebehandling kan accepteras förutsatt att det finns kliniska bevis för att EF-värdet inte har försämrats sedan denna mätning enligt utredarens eller den behandlande läkarens eller bådas åsikt.

Specifikt för kohorter 3, 4a, 4b:

1. Tidigare behandling med VSV-baserade medel.
2. Användning av Tamoxifen inom en månad innan studiebehandlingen påbörjas.