Vaiheen 1b tutkimus ATP128:n, VSV-GP128:n ja BI 754091:n arvioimiseksi potilailla, joilla on vaiheen IV paksusuolensyöpä (KISIMA-01)

Sisällyttämiskriteerit:

Kohortti 1a

1. Kyky ymmärtää ja halukkuus antaa kirjallinen tietoinen suostumus (ICF) tutkimukselle.
2. Ikä ≥ 18 vuotta.
3. Potilas, jolla on histologisesti tai sytologisesti vahvistettu vaiheen IV CRC ja joka on epäonnistunut standardihoidoissa.
4. On täytynyt saada Standard of Care systeemistä hoitoa, joka koostuu fluoropyrimidin-oksaliplatiinista ja/tai irinotekaanipohjaisesta hoidosta vaiheen IV CRC-taudin hoitoon.
5. Vähintään yksi mitattavissa oleva leesio tietokonetomografialla tai magneettikuvauksella RECIST v1.1:tä kohti paikallisen tutkijan/radiologin arvioinnin mukaan.
6. Ainakin yksi maksavaurio, joka voidaan tehdä toistuvasti, ei mieluiten sitä, jota käytetään mittaamiseen.
7. Halukkuus ottaa kaksi uutta maksabiopsiaa (esihoito ja hoidon aikana).
8. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​0–2.
9. Elinajanodote vähintään 3 kuukautta.
10. Viimeisimmän aikaisemman hoidon kaikkien toksisuuksien ja myrkyllisten vaikutusten erottuminen asteeseen 1 tai sitä pienempään (paitsi hiustenlähtö). Potilaat, joilla on ≤ asteen 2 neuropatia ja asteen ≤ 2 väsymys, ovat poikkeus ja voivat ilmoittautua mukaan.
11. Riittävät munuaisten, maksan ja hematologiset toiminnot laboratorioparametrien mukaan ≤ 7 päivää ennen tutkimushoidon aloittamista.
12. Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1,5 × 109/l.
13. Absoluuttinen lymfosyyttien määrä ≥ 0,5 × 109/l.
14. Verihiutaleet ≥ 100 × 109/l.
15. Hemoglobiinitaso ≥ 9 g/dl.
16. Mitattu tai laskettu kreatiniinipuhdistuma (glomerulusten suodatusnopeutta voidaan käyttää myös kreatiniinipuhdistuman sijasta) ≥ 50 ml/min Cockcroft-Gaultin kaavan mukaan.
17. Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 × normaalin yläraja (ULN); jos kokonaisbilirubiini on > 1,5 x ULN, suoran bilirubiinin on oltava ≤ 1,5 x ULN. Potilaat, joilla on tunnettu Gilbertin syndrooma, voivat ottaa mukaan, jos kokonaisbilirubiini on ≤ 3 × ULN.
18. Alaniiniaminotransferaasi/aspartaattiaminotransferaasi (ALT/ASAT) ≤ 2,5 x ULN tai ≤ 5 x ULN potilailla, joilla on maksavaurioita.

19. Naispotilas on oikeutettu osallistumaan, jos hän ei ole raskaana, ei imetä ja vähintään yksi seuraavista ehdoista täyttyy:

    Ei hedelmällisessä iässä oleva nainen (WOCBP) TAI WOCBP, joka suostuu käyttämään erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä hoitojakson aikana ja vähintään 180 päivän ajan viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen ja pidättäytymään munasolujen luovuttamisesta tänä aikana.

20. Miespotilaan on suostuttava käyttämään ehkäisyä hoitojakson aikana ja vähintään 180 päivää viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen ja pidättäytymään siittiöiden luovuttamisesta tänä aikana.

Kohortit 1b, 2a, 2c, 3 ja 4a:

1. Kyky ymmärtää ja halukkuus antaa kirjallinen tietoinen suostumus (ICF) tutkimukselle.
2. Ikä ≥ 18 vuotta.
3. Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu CRC- ja MSS/MMR-taitotila, joka on vahvistettu polymeraasiketjureaktiolla (PCR)/immunohistokemialla tai seuraavan sukupolven sekvensointimäärityksellä (NGS) paikallisessa laitoksessa.

4. Sinun on täytynyt saada ensimmäinen rivi SoC-systeemistä hoitoa (lääkärin valinta) vaiheen IV sairauteen ja hoidon suorittanut. Heillä on oltava jatkuva osittainen vaste (PR) tai stabiili sairaus (SD) tämän hoidon päättyessä, hoidon päättyessä tutkijan määrittelemällä tavalla, kuitenkin vähintään 4 kuukauden ajan.

   Huomautus: Potilas on saattanut myös saada aiempaa liitännäishoitoa vaiheen II tai III paksusuolensyövän hoitoon, mutta vaiheen II ja III adjuvanttihoitoa ei pidetä aiemmana hoitolinjana, jos uusiutuminen tapahtuu yli 6 kuukautta hoidon päättymisen jälkeen. .

5. Vähintään yksi mitattavissa oleva leesio tietokonetomografialla tai magneettikuvauksella RECIST v1.1:tä kohti paikallisen tutkijan/radiologin arvioinnin mukaan.
6. Vähintään yksi metastaattinen leesio, joka voidaan ottaa biopsiapariksi (sama leesio otetaan biopsiaa kahdesti, lähtötilanteessa ja päivänä 36), mieluiten ei sitä, jota käytetään mittaamiseen. Maksavauriot on kuitenkin asetettava etusijalle. Ei-maksametastaattisen leesion biopsiat voidaan ottaa vain, jos potilaalla ei ole maksavauriota tai jos maksavauriosta ei voida tehdä paribiopsioita (esim. sen koosta tai sijainnista johtuen) tai jos maksabiopsia muodostaa riskin tai kohtuutonta haittaa potilaan terveydelle/tilalle tutkijan arvion mukaan. Tällaisissa tapauksissa, joissa potilaalla ei ole lainkaan biopsiaan soveltuvaa vauriota, sponsori voi luopua parinäytteestä tapauskohtaisesti.
7. Halukkuus tehdä kaksi biopsiaa (maksavaurio on asetettava etusijalle). Jos tutkija katsoo, että biopsiat ovat riski tai kohtuuton haitta potilaan terveydelle/tilalle, sponsori voi luopua niistä tapauskohtaisesti.
8. ECOG-suorituskykytila ​​0–2.
9. Elinajanodote vähintään 6 kuukautta.
10. Sillä on hävinnyt kaikki viimeisimmän aikaisemman hoidon toksisuudet ja myrkylliset vaikutukset asteeseen 1 tai vähemmän (paitsi hiustenlähtö). Potilaat, joilla on ≤ asteen 2 neuropatia ja asteen ≤ 2 väsymys, ovat poikkeus ja voivat ilmoittautua mukaan.
11. Riittävät munuaisten, maksan, kilpirauhasen ja hematologiset toiminnot laboratorioparametrien mukaan ≤ 7 päivää ennen tutkimushoidon aloittamista.
12. Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥ 1,5 × 109/l.
13. Absoluuttinen lymfosyyttien määrä ≥ 0,5 × 109/l.
14. Verihiutaleet ≥ 100 × 109/l.
15. Hemoglobiinitaso ≥ 9 g/dl.
16. Mitattu tai laskettu kreatiniinipuhdistuma (glomerulusten suodatusnopeutta voidaan käyttää myös kreatiniinipuhdistuman sijasta) ≥ 50 ml/min Cockcroft-Gaultin kaavan mukaan (katso liite 6).
17. Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 × ULN; jos kokonaisbilirubiini on > 1,5 x ULN, suoran bilirubiinin on oltava ≤ 1,5 x ULN. Potilaat, joilla on tunnettu Gilbertin syndrooma, voivat ottaa mukaan, jos kokonaisbilirubiini on ≤ 3 × ULN.
18. ALAT/ASAT ≤ 2,5 × ULN tai ≤ 5 × ULN potilailla, joilla on maksavaurioita.

19. Naispotilas on oikeutettu osallistumaan, jos hän ei ole raskaana, ei imetä ja vähintään yksi seuraavista ehdoista täyttyy:

    Ei hedelmällisessä iässä oleva nainen (WOCBP) TAI WOCBP, joka suostuu käyttämään erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä hoitojakson aikana ja vähintään 180 päivän ajan viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen ja pidättäytymään munasolujen luovuttamisesta tänä aikana.

20. Miespotilaan on suostuttava käyttämään ehkäisyä hoitojakson aikana ja vähintään 180 päivää viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen ja pidättäytymään siittiöiden luovuttamisesta tänä aikana.

Kohorteille 3, 4a ja 4b:

1. Potilas sitoutuu noudattamaan ohjeita ja varotoimia (katso kohta 4.4.1) liittyvät mahdolliseen VSV-GP128 irtoamiseen.

Kohortit 2b ja 4b:

1. Kyky ymmärtää ja halukkuus antaa kirjallinen tietoinen suostumus (ICF) tutkimukselle.
2. Ikä ≥ 18 vuotta.
3. Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu CRC- ja MSS/MMR-taitotila, joka on vahvistettu PCR/immunohistokemialla tai NGS-määrityksellä paikallisessa laitoksessa.
4. Radiologiset todisteet (CT/MRI) maksarajoitteisesta vaiheen IV CRC:stä.

5. Hänen on täytynyt saada ensilinjan neoadjuvantti-systeemistä SoC-hoitoa (lääkärin valinta) vaiheen IV sairauteen. On saattanut saada jopa 16 viikkoa tätä systeemistä SoC-hoitoa.

   Huomautus: Potilas on saattanut myös saada aiempaa liitännäishoitoa vaiheen II tai III paksusuolensyövän hoitoon, mutta vaiheen II ja III adjuvanttihoitoa ei pidetä aiemmana hoitolinjana, jos uusiutuminen tapahtuu yli 6 kuukautta hoidon päättymisen jälkeen. .

6. Taudin etenemisen puuttuminen neoadjuvanttikemoterapian jälkeen.
7. Soveltuu täydelliseen maksametastaasien poistoon R0 (jos primaarinen kasvain oli jo poistettu) tai R0 täydelliseen samanaikaiseen yhdistettyyn resektioon (sekä maksametastaasien että primaarisen kasvaimen resektio, jos primaarinen kasvain on edelleen paikallaan) parantavalla tarkoituksella.
8. ECOG-suorituskykytila ​​0–2.
9. Elinajanodote vähintään 12 kuukautta.
10. Riittävät munuaisten, maksan, kilpirauhasen ja hematologiset toiminnot laboratorioparametrien mukaan ≤ 7 päivää ennen tutkimushoidon aloittamista.
11. Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥ 1,5 × 109 /l.
12. Absoluuttinen lymfosyyttien määrä ≥ 0,5 × 109 /l.
13. Verihiutaleet ≥ 100 × 109/l.
14. Hemoglobiinitaso ≥ 9 g/dl.
15. Mitattu tai laskettu kreatiniinipuhdistuma (glomerulusten suodatusnopeutta voidaan käyttää myös kreatiniinipuhdistuman sijasta) ≥ 50 ml/min Cockcroft-Gaultin kaavan mukaan (katso liite 6).
16. Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 × ULN; jos kokonaisbilirubiini on > 1,5 x ULN, suoran bilirubiinin on oltava ≤ 1,5 x ULN. Potilaat, joilla on tunnettu Gilbertin syndrooma, voivat ottaa mukaan, jos kokonaisbilirubiini on ≤ 3 × ULN.
17. ALAT/ASAT ≤ 2,5 × ULN tai ≤ 5 × ULN potilailla, joilla on maksavaurioita.

18. Naispotilas on oikeutettu osallistumaan, jos hän ei ole raskaana, ei imetä ja vähintään yksi seuraavista ehdoista täyttyy:

    Ei hedelmällisessä iässä oleva nainen (WOCBP) TAI WOCBP, joka suostuu käyttämään erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä hoitojakson aikana ja vähintään 180 päivän ajan viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen ja pidättäytymään munasolujen luovuttamisesta tänä aikana.

19. Miespotilaan on suostuttava käyttämään ehkäisyä hoitojakson aikana ja vähintään 180 päivää viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen ja pidättäytymään siittiöiden luovuttamisesta tänä aikana.

Poissulkemiskriteerit:

Kaikki kohortit:

1. Ei halua tai kykene noudattamaan protokollavaatimuksia tai antamaan tietoon perustuvaa suostumusta.
2. Ruoansulatuskanavan suolitukos (osittainen tai täydellinen).
3. Osallistuminen muihin tutkimuksiin tutkimuslääkkeellä tai -laitteella edellyttää Medical Monitorin hyväksyntää.
4. Aiempi monoklonaalinen vasta-aine 4 viikon tai 5 puoliintumisajan (sen mukaan kumpi on lyhyempi) sisällä ennen tutkimushoidon antamista lukuun ottamatta bevasitsumabia (Avastin®), setuksimabia (Erbitux®) ja panitumumabia (Vectibix®), jotka on saatettu saada 15 päivän sisällä tutkimushoidon aloittamisesta. Tukihoito (esim. denosumabi) voidaan käyttää ennen tutkimushoitoa ja sen aikana.
5. Aikaisempi hoito tarkistuspisteen estäjillä (anti-ohjelmoitu kuolema 1 (anti-PD-1), anti-ohjelmoitu kuolema-ligandi 1 (anti-PD-L1), anti-sytotoksinen T-lymfosyyteihin liittyvä proteiini 4 (anti-CTLA-4) )). Potilaat eivät saa myöskään olla saaneet tutkittavaa immunoterapiaa.
6. Aikaisempi kemoterapia tai kohdennettu pienimolekyylinen hoito 15 päivän sisällä tutkimushoidon aloittamisesta.
7. Aiempi sädehoito 2 viikon sisällä rekisteröinnistä tai 4 viikon sisällä rekisteröinnistä, jos kyseessä on keskushermoston (CNS) säteily, joka vaatii ≥ 4 viikon huuhtoutumisen. Potilaiden on oltava toipuneet kaikista säteilyyn liittyvistä toksisista vaikutuksista, he eivät tarvitse kortikosteroideja eikä heillä ole ollut säteilykeuhkotulehdusta.
8. Pääleikkaus (tutkijan arvion mukaan) 12 viikon sisällä ennen ilmoittautumista.
9. Tiedossa oleva muu pahanlaatuinen kasvain, joka etenee tai vaatii aktiivista hoitoa, tai muu pahanlaatuinen kasvain historiassa 2 vuoden sisällä tutkimukseen osallistumisesta, paitsi parantunut ihon tyvisolu- tai okasolusyöpä, pinnallinen virtsarakon syöpä, eturauhasen intraepiteliaalinen kasvain, karsinooma in situ kohdunkaula, rintasyöpä in situ duktaalinen tai lobulaarinen karsinooma tai muu ei-invasiivinen tai indolentti pahanlaatuinen syöpä tai syöpä, josta potilas on ollut taudista vapaa yli vuoden ajan parantavan hoidon jälkeen.
10. Immunosuppressio, mukaan lukien systeemisten (prednisoni-annosekvivalentti > 10 mg) tai paikallisten steroidien jatkuva käyttö pistoskohdassa tai sen lähellä (pois lukien inhaloitavat ja silmätippaa sisältävät kortikosteroidit) tai immunosuppressiivisten aineiden käyttö kaikissa samanaikaisissa tiloissa. Kaikkien muiden kortikosteroidien käyttö on lopetettava > 4 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimushoitoa.
11. Aiempi rokotus (joko terapeuttinen ja/tai profylaktinen) mCRC:tä vastaan.
12. Raskaana/imettävät naiset tai eivät halua noudattaa hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä opintojakson aikana.
13. Aiempi autoimmuunisairaus, mukaan lukien mikä tahansa aktiivinen autoimmuunisairaus paitsi vitiligo tai lapsuuden astma.
14. Dermatologinen sairaus, joka vaatii paikallista immunosuppressiivista ainetta.
15. Krooninen tai samanaikainen aktiivinen infektiosairaus, joka vaatii systeemisiä vasta-aineita, sieni- tai viruslääkitystä.
16. Tiedossa oleva HIV-infektio tai hankittu immuunikato-oireyhtymä (AIDS). HIV-testiä ei vaadita, ellei paikallinen terveysviranomainen ole niin antanut.

17. Hänellä on tiedossa ollut hepatiitti B (hepatiitti B -viruksen pinta-antigeeni [HBsAg] reaktiivinen) tai hepatiitti C (HCV RNA) tai se on positiivinen niille.

    Huomautus: Testaus on suoritettava kelpoisuuden määrittämiseksi. - Hepatiitti B -viruksen DNA:n tulee olla havaitsematon ja HBsAg-negatiivinen seulontakäynnillä. Hepatiitti C -vasta-aineiden testaus on sallittu seulontatarkoituksiin maissa, joissa HCV-RNA ei ole osa normaalia hoitoa. Näissä tapauksissa HCV-vasta-ainepositiiviset potilaat suljetaan pois. Potilaat, jotka ovat saaneet lopullisen HCV-hoidon, ovat sallittuja, jos HCV-RNA:ta ei voida havaita seulontakäynnillä.

18. Tunnettu aktiivinen keskushermoston etäpesäke ja/tai karsinomatoottinen aivokalvontulehdus.
19. Tunnettu aivoturvotus.
20. Elävä rokote, joka on saatu 30 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista. Esimerkkejä elävistä rokotteista ovat, mutta niihin rajoittumatta, seuraavat: tuhkarokko, sikotauti, vihurirokko, vesirokko, keltakuume, rabies, Bacillus Calmette-Guérin ja lavantautirokote. Kausi-influenssarokotteet ruiskeena ovat yleensä tapettuja virusrokotteita ja ne ovat sallittuja. intranasaaliset influenssarokotteet (FluMist®) ovat kuitenkin eläviä heikennettyjä rokotteita, eivätkä ne ole sallittuja. COVID-19-rokotteet, jotka eivät ole eläviä rokotteita, ovat sallittuja ennen tutkimushoitoa ja sen aikana. COVID-19-rokotusta ei kuitenkaan pitäisi tehdä ± 2 päivän sisällä ATP128-tutkimuslääkkeestä ja ± 15 päivän kuluessa VSV-GP128-tutkimuslääkkeestä.
21. Aiempi allergia tai yliherkkyys jollekin tutkimuslääkkeelle tai tutkimuslääkkeen aineosalle.

22. Mikä tahansa tutkijan arvion mukainen tila, joka tekee potilaan sopimattomaksi tutkimukseen osallistumiseen.

    Kohortit 1b, 2a, 2b, 2c, 3, 4a ja 4b:

23. On saanut enemmän kuin yhden hoitolinjan vaiheen IV sairauteen (neoadjuvanttihoito kohortissa 2b lasketaan yhdeksi riviksi).
24. Pneumoniitin historia viimeisen 5 vuoden aikana.
25. Aktiivinen interstitiaalinen keuhkosairaus (ILD)/keuhkotulehdus tai aiempi ILD/keuhkotulehdus, joka vaatii hoitoa systeemisillä steroideilla ja/tai jonka pulssioksimetria on alle 92 % "huoneilmassa".

26. Mikä tahansa seuraavista sydämen kriteereistä:

    • Keskimääräinen lepokorjattu QT-aika (QTc) > 470 ms.
    • Kaikki kliinisesti tärkeät poikkeavuudet (tutkijan arvioimana) lepäävien EKG:iden rytmissä, johtumisessa tai morfologiassa, esim. täydellinen vasemman nipun haarakatkos, kolmannen asteen sydänkatkos.
    • Kaikki tekijät, jotka lisäävät QTc-ajan pidentymisen riskiä tai rytmihäiriöiden riskiä, ​​kuten sydämen vajaatoiminta, hypokalemia, synnynnäinen pitkän QT-oireyhtymä, suvussa pitkä QT-oireyhtymä tai selittämätön äkillinen kuolema alle 40-vuotiaille, tai mikä tahansa samanaikainen lääkitys, jonka tiedetään pidentävän QT-aikaa välillä (instituutioiden ohjeiden mukaan).
    • Ejektiofraktio (EF) < 55 % tai institutionaalisen standardin normaalin alaraja jätetään huomioimatta. Vain tapauksissa, joissa tutkija (tai hoitava lääkäri tai molemmat) epäilee sydänsairautta, jolla on negatiivinen vaikutus EF:iin, EF mitataan seulonnan aikana soveltuvalla menetelmällä paikallisten standardien mukaisesti kelpoisuuden varmistamiseksi (esim. kaikukardiogrammi [ECHO], moniporttikuvaus [MUGA]. Historiallinen EF-mittaus, joka on enintään 6 kuukautta ennen ensimmäistä tutkimushoitoa, voidaan hyväksyä, jos on kliinistä näyttöä siitä, että EF-arvo ei ole tutkijan tai hoitavan lääkärin tai molempien mielestä huonontunut tämän mittauksen jälkeen.

Kohorteille 3, 4a ja 4b:

1. Aikaisempi hoito VSV-pohjaisilla aineilla.
2. Tamoksifeenin käyttö kuukauden sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista.