Fase 1b-studie for å evaluere ATP128, VSV-GP128 og BI 754091, hos pasienter med stadium IV kolorektal kreft (KISIMA-01)

Inklusjonskriterier:

Kohort 1a

1. Evne til å forstå og vilje til å gi skriftlig informert samtykke (ICF) for studien.
2. Alder ≥ 18 år.
3. Pasient med histologisk eller cytologisk bekreftet stadium IV CRC som har mislyktes med standardbehandlinger.
4. Må ha mottatt Standard of Care systemisk behandling bestående av fluoropyrimidinoksaliplatin og/eller irinotekanbasert behandling for stadium IV CRC sykdom.
5. Tilstedeværelse av minst 1 målbar lesjon ved computertomografi eller magnetisk resonansavbildning per RECIST v1.1 som bestemt av den lokale etterforskeren/radiologens vurdering.
6. Tilstedeværelse av minst én leverlesjon som kan gjentas biopsi, ideelt sett ikke den som brukes til måling.
7. Vilje til å gjennomgå to ferske leverbiopsier (forbehandling og etterbehandling).
8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus 0 til 2.
9. Forventet levetid på minst 3 måneder.
10. Oppløsning av alle toksisiteter og eventuelle toksiske effekter av den siste tidligere behandlingen til grad 1 eller mindre (unntatt alopecia). Pasienter med ≤ grad 2 nevropati og grad ≤ 2 fatigue er et unntak og kan registreres.
11. Tilstrekkelig nyre-, lever- og hematologiske funksjoner som definert av laboratorieparametere ≤ 7 dager før studiebehandlingsstart.
12. Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5 × 109/L.
13. Absolutt antall lymfocytter ≥ 0,5 × 109/L.
14. Blodplater ≥ 100 × 109/L.
15. Hemoglobinnivå ≥ 9 g/dL.
16. Målt eller beregnet kreatininclearance (glomerulær filtrasjonshastighet kan også brukes i stedet for kreatininclearance) ≥ 50 ml/min i henhold til formelen til Cockcroft-Gault.
17. Total bilirubin ≤ 1,5 × øvre normalgrense (ULN); hvis total bilirubin er > 1,5 x ULN, må direkte bilirubin være ≤ 1,5 × ULN. Pasienter med kjent Gilberts syndrom kan registreres dersom total bilirubin ≤ 3 × ULN.
18. Alaninaminotransferase/aspartataminotransferase (ALT/ASAT) ≤ 2,5 × ULN eller ≤ 5 x ULN hos pasienter med leverinvolvering.

19. En kvinnelig pasient er kvalifisert til å delta hvis hun ikke er gravid, ikke ammer, og minst ett av følgende forhold gjelder:

    Ikke en kvinne i fertil alder (WOCBP) ELLER EN WOCBP som godtar å bruke svært effektive prevensjonsmetoder under behandlingsperioden og i minst 180 dager etter siste dose av studiebehandlingen og avstå fra eggdonasjon i denne perioden.

20. En mannlig pasient må godta å bruke et prevensjonsmiddel under behandlingsperioden og i minst 180 dager etter siste dose av studiebehandlingen og avstå fra å donere sæd i denne perioden.

Kohorter 1b, 2a, 2c, 3 og 4a:

1. Evne til å forstå og vilje til å gi skriftlig informert samtykke (ICF) for studien.
2. Alder ≥ 18 år.
3. Histologisk eller cytologisk bekreftet CRC og MSS/MMR dyktig status bekreftet av polymerasekjedereaksjon (PCR)/immunhistokjemi eller neste generasjons sekvenseringsanalyse (NGS) ved lokal institusjon.

4. Må ha mottatt en førstelinje med SoC systemisk terapi (legevalg) for stadium IV sykdom og fullført terapien. De må ha en pågående partiell respons (PR) eller en stabil sykdom (SD) ved fullføring av denne behandlingen, fullføring av terapi som definert av etterforskeren, dog med et minimum antall på 4 måneder.

   Merk: Pasienten kan også ha mottatt tidligere adjuvant behandling for stadium II eller III kolorektal kreft, men adjuvant behandling for stadium II og III vil ikke bli vurdert som en tidligere behandlingslinje i tilfelle tilbakefall mer enn 6 måneder etter avsluttet behandling .

5. Tilstedeværelse av minst 1 målbar lesjon ved computertomografi eller magnetisk resonansavbildning per RECIST v1.1 som bestemt av den lokale etterforskeren/radiologens vurdering.
6. Tilstedeværelse av minst én metastatisk lesjon som er mottakelig for parede biopsier (samme lesjon skal biopsieres to ganger, ved baseline og på D36), ideelt sett ikke den som brukes til måling. Leverskader må imidlertid prioriteres. Ikke-lever-metastatiske lesjonsbiopsier kan kun tas hvis pasienten ikke har noen leverlesjon eller hvis leverlesjonen ikke er mottakelig for parede biopsier (f. på grunn av dens størrelse eller plassering) eller hvis leverbiopsien representerer en risiko eller en unødig ulempe for pasientens helse/tilstand i henhold til etterforskerens vurdering. I slike tilfeller, der en pasient ikke har noen lesjon som kan biopsi i det hele tatt, kan sponsoren frafalle de sammenkoblede biopsiene fra sak til sak.
7. Vilje til å gjennomgå to biopsier (leverlesjon må prioriteres). Hvis etterforskeren vurderer at biopsiene utgjør en risiko eller unødig ulempe for pasientens helse/tilstand, kan sponsoren fravike dem fra sak til sak.
8. ECOG-ytelsesstatus 0 til 2.
9. Forventet levetid på minst 6 måneder.
10. Har oppløsning av alle toksisiteter og eventuelle toksiske effekter av den siste tidligere behandlingen til grad 1 eller mindre (unntatt alopecia). Pasienter med ≤ grad 2 nevropati og grad ≤ 2 fatigue er et unntak og kan registreres.
11. Tilstrekkelig nyre-, lever-, skjoldbruskkjertel- og hematologiske funksjoner som definert av laboratorieparametre ≤ 7 dager før studiebehandlingsstart.
12. Absolutt nøytrofiltall ≥ 1,5 × 109/L.
13. Absolutt antall lymfocytter ≥ 0,5 × 109/L.
14. Blodplater ≥ 100 × 109/L.
15. Hemoglobinnivå ≥ 9 g/dL.
16. Målt eller beregnet kreatininclearance (glomerulær filtrasjonshastighet kan også brukes i stedet for kreatininclearance) ≥ 50 ml/min i henhold til formelen til Cockcroft-Gault (se vedlegg 6).
17. Totalt bilirubin ≤ 1,5 × ULN; hvis total bilirubin er > 1,5 x ULN, må direkte bilirubin være ≤ 1,5 × ULN. Pasienter med kjent Gilberts syndrom kan registreres dersom total bilirubin ≤ 3 × ULN.
18. ALAT/AST ≤ 2,5 × ULN eller ≤ 5 × ULN hos pasienter med leverpåvirkning.

19. En kvinnelig pasient er kvalifisert til å delta hvis hun ikke er gravid, ikke ammer, og minst ett av følgende forhold gjelder:

    Ikke en kvinne i fertil alder (WOCBP) ELLER EN WOCBP som godtar å bruke svært effektive prevensjonsmetoder under behandlingsperioden og i minst 180 dager etter siste dose av studiebehandlingen og avstå fra eggdonasjon i denne perioden.

20. En mannlig pasient må godta å bruke et prevensjonsmiddel under behandlingsperioden og i minst 180 dager etter siste dose av studiebehandlingen og avstå fra å donere sæd i denne perioden.

Spesifikt for kohorter 3, 4a, 4b:

1. Pasienten godtar å følge instruksjonene og forholdsreglene (se avsnitt 4.4.1) relatert til potensiell VSV-GP128-utløsning.

Kohorter 2b og 4b:

1. Evne til å forstå og vilje til å gi skriftlig informert samtykke (ICF) for studien.
2. Alder ≥ 18 år.
3. Histologisk eller cytologisk bekreftet CRC- og MSS/MMR-kompetansestatus bekreftet ved PCR/immunohistokjemi eller NGS-analyse ved lokal institusjon.
4. Radiologiske bevis (CT/MR) av leverbegrenset stadium IV CRC.

5. Må ha mottatt førstelinje neoadjuvant SoC systemisk terapi (legevalg) for stadium IV sykdom. Kan ha fått opptil 16 uker med denne systemiske SoC-behandlingen.

   Merk: Pasienten kan også ha mottatt tidligere adjuvant behandling for stadium II eller III kolorektal kreft, men adjuvant behandling for stadium II og III vil ikke bli vurdert som en tidligere behandlingslinje i tilfelle tilbakefall mer enn 6 måneder etter avsluttet behandling .

6. Fravær av sykdomsprogresjon etter neoadjuvant kjemoterapi.
7. Kvalifisert for R0 komplett levermetastasektomi (i tilfelle primærtumoren allerede var fjernet) eller for R0 komplett samtidig kombinert reseksjon (reseksjon av både levermetastaser og primærtumor i tilfelle primærtumoren fortsatt er på plass) med kurativ hensikt.
8. ECOG-ytelsesstatus 0 til 2.
9. Forventet levetid på minst 12 måneder.
10. Tilstrekkelig nyre-, lever-, skjoldbruskkjertel- og hematologiske funksjoner som definert av laboratorieparametre ≤ 7 dager før studiebehandlingsstart.
11. Absolutt nøytrofiltall ≥ 1,5 × 109 /L.
12. Absolutt antall lymfocytter ≥ 0,5 × 109 /L.
13. Blodplater ≥ 100 × 109/L.
14. Hemoglobinnivå ≥ 9 g/dL.
15. Målt eller beregnet kreatininclearance (glomerulær filtrasjonshastighet kan også brukes i stedet for kreatininclearance) ≥ 50 ml/min i henhold til formelen til Cockcroft-Gault (se vedlegg 6).
16. Totalt bilirubin ≤ 1,5 × ULN; hvis total bilirubin er > 1,5 x ULN, må direkte bilirubin være ≤ 1,5 × ULN. Pasienter med kjent Gilberts syndrom kan registreres dersom total bilirubin ≤ 3 × ULN.
17. ALAT/AST ≤ 2,5 × ULN eller ≤ 5 × ULN hos pasienter med leverpåvirkning.

18. En kvinnelig pasient er kvalifisert til å delta hvis hun ikke er gravid, ikke ammer, og minst ett av følgende forhold gjelder:

    Ikke en kvinne i fertil alder (WOCBP) ELLER EN WOCBP som godtar å bruke svært effektive prevensjonsmetoder under behandlingsperioden og i minst 180 dager etter siste dose av studiebehandlingen og avstå fra eggdonasjon i denne perioden.

19. En mannlig pasient må godta å bruke et prevensjonsmiddel under behandlingsperioden og i minst 180 dager etter siste dose av studiebehandlingen og avstå fra å donere sæd i denne perioden.

Ekskluderingskriterier:

Alle kohorter:

1. Uvillig eller ute av stand til å følge protokollkrav eller gi informert samtykke.
2. Gastrointestinal tarmobstruksjon (delvis eller fullstendig).
3. Deltakelse i en hvilken som helst annen studie med et undersøkelseslegemiddel eller -utstyr krever godkjenning fra Medical Monitor.
4. Tidligere monoklonalt antistoff innen 4 uker eller 5 halveringstider (den som er kortest) før administrasjon av studiebehandling med unntak av bevacizumab (Avastin®), cetuximab (Erbitux®) og panitumumab (Vectibix®) som kan ha blitt mottatt innen 15 dager fra oppstart av studiebehandling. Støttende omsorg (f.eks. denosumab) kan brukes før og under studiebehandling.
5. Tidligere behandling med sjekkpunkthemmere (anti-programmert død 1 (anti-PD-1), anti-programmert dødsligand 1 (anti-PD-L1), anti-cytotoksisk T-lymfocytt-assosiert protein 4 (anti-CTLA-4 )). Pasienter skal heller ikke ha mottatt noen undersøkelsesimmunterapi.
6. Tidligere kjemoterapi eller målrettet behandling med små molekyler innen 15 dager fra oppstart av studiebehandling.
7. Forutgående strålebehandling innen 2 uker etter påmelding eller innen 4 uker etter påmelding ved stråling til sentralnervesystemet (CNS), som krever ≥ 4 ukers utvasking. Pasienter må ha kommet seg etter alle strålingsrelaterte toksisiteter, ikke trenge kortikosteroider og ikke ha hatt strålingspneumonitt.
8. Større (ifølge etterforskerens vurdering) operasjon innen 12 uker før påmelding.
9. Kjent ytterligere malignitet som utvikler seg eller krever aktiv behandling, eller historie med annen malignitet innen 2 år etter studiestart med unntak av helbredet basalcelle- eller plateepitelkarsinom i huden, overfladisk blærekreft, prostata intraepitelial neoplasma, karsinom in situ av cervix, ductal eller lobulært karsinom in situ av brystet, eller annen ikke-invasiv eller indolent malignitet, eller kreft som pasienten har vært sykdomsfri fra i > 1 år, etter behandling med kurativ hensikt.
10. Immunsuppresjon inkludert fortsatt bruk av systemiske (ved prednison-doseekvivalenter > 10 mg) eller topikale steroider på eller nær injeksjonsstedet (unntatt inhalerte og øyedråperholdige kortikosteroider) eller bruk av immunsuppressive midler for enhver samtidig tilstand. Alle andre kortikosteroider må seponeres > 4 uker før første studiebehandling.
11. Tidligere vaksinasjon (enten terapeutisk og/eller profylaktisk) mot mCRC.
12. Gravide/ammende kvinner eller uvillige til å følge akseptable prevensjonsmetoder under studiet.
13. Anamnese med autoimmun sykdom inkludert enhver aktiv autoimmun sykdom unntatt vitiligo eller astma hos barn.
14. Dermatologisk sykdom som krever lokalt immunsuppressivt middel.
15. Kronisk eller samtidig aktiv infeksjonssykdom som krever systemiske antistoffer, soppdrepende eller antiviral behandling.
16. Kjent medisinsk historie med humant immunsviktvirus (HIV) infeksjon eller kjent medisinsk historie med ervervet immunsviktsyndrom (AIDS). HIV-testing er ikke nødvendig med mindre det er påbudt av den lokale helsemyndigheten.

17. Har kjent historie med eller er positiv for hepatitt B (hepatitt B virus overflateantigen [HBsAg] reaktivt) eller hepatitt C (HCV RNA).

    Merk: Testing må utføres for å fastslå kvalifisering. - Hepatitt B-virus-DNA må være upåviselig og HBsAg-negativ ved screeningbesøk.- Hepatitt C-antistofftesting er tillatt for screeningformål i land der HCV-RNA ikke er en del av standardbehandlingen. I disse tilfellene vil HCV-antistoffpositive pasienter bli ekskludert.- Pasienter som har hatt definitiv behandling for HCV er tillatt dersom HCV-RNA ikke kan påvises ved screeningbesøk.

18. Kjent aktiv CNS-metastaser og/eller karsinomatøs meningitt.
19. Kjent hjerneødem.
20. Levende vaksine mottatt innen 30 dager før oppstart av studiebehandling. Eksempler på levende vaksiner inkluderer, men er ikke begrenset til, følgende: meslinger, kusma, røde hunder, vannkopper, gul feber, rabies, Bacillus Calmette-Guérin og tyfusvaksine. Sesonginfluensavaksiner for injeksjon er vanligvis drepte virusvaksiner og er tillatt. intranasale influensavaksiner (FluMist®) er imidlertid levende svekkede vaksiner og er ikke tillatt. COVID-19-vaksiner som ikke er levende vaksiner er tillatt før og under studiebehandling. En covid-19-vaksinasjon bør imidlertid ikke skje innen ± 2 dager etter ATP128-studiemedikamentet og ± 15 dager med VSV-GP128-studiemedikamentet.
21. Anamnese med allergi eller overfølsomhet overfor noen av studiemedikamentene eller studiemedikamentkomponentene.

22. Enhver tilstand etter etterforskerens vurdering som gjør pasienten uegnet for prøvedeltakelse.

    Kohorter 1b, 2a, 2b, 2c, 3, 4a og 4b:

23. Har mottatt mer enn 1 behandlingslinje for stadium IV sykdom (neoadjuvant terapi i kohort 2b teller som 1 linje).
24. Anamnese med lungebetennelse de siste 5 årene.
25. Aktiv interstitiell lungesykdom (ILD)/pneumonitt eller en historie med ILD/pneumonitt som krever behandling med systemiske steroider og/eller hvis pulsoksymetri er mindre enn 92 % "på romluft".

26. Noen av følgende hjertekriterier:

    • Gjennomsnittlig hvilekorrigert QT-intervall (QTc) > 470 msek.
    • Eventuelle klinisk viktige abnormiteter (som vurdert av etterforskeren) i rytme, ledning eller morfologi til hvile-EKG, f.eks. komplett venstre grenblokk, tredjegrads hjerteblokk.
    • Eventuelle faktorer som øker risikoen for QTc-forlengelse eller risiko for arytmiske hendelser som hjertesvikt, hypokalemi, medfødt lang QT-syndrom, familiehistorie med lang QT-syndrom eller uforklarlig plutselig død under 40 år, eller annen samtidig medisin som er kjent for å forlenge QT intervall (i henhold til institusjonelle retningslinjer).
    • Ejeksjonsfraksjon (EF) < 55 % eller nedre normalgrense for institusjonsstandarden vil bli ekskludert. Bare i tilfeller der etterforskeren (eller den behandlende legen eller begge) mistenker hjertesykdom med negativ effekt på EF, vil EF bli målt under screening ved å bruke en passende metode i henhold til lokale standarder for å bekrefte kvalifisering (f.eks. ekkokardiogram [ECHO], multi-gated innsamlingsskanning [MUGA]. En historisk måling av EF som ikke er eldre enn 6 måneder før administrasjon av første studiebehandling kan aksepteres forutsatt at det er klinisk bevis på at EF-verdien ikke har forverret seg siden denne målingen etter etterforskerens eller den behandlende legens mening eller begge deler.

Spesifikt for kohorter 3, 4a, 4b:

1. Tidligere behandling med VSV-baserte midler.
2. Bruk av Tamoxifen innen en måned før oppstart av studiebehandling.