Studie fáze 1b k hodnocení ATP128, VSV-GP128 a BI 754091 u pacientů s kolorektálním karcinomem stadia IV (KISIMA-01)

Kritéria pro zařazení:

Kohorta 1a

1. Schopnost porozumět a ochota poskytnout písemný informovaný souhlas (ICF) pro studii.
2. Věk ≥ 18 let.
3. Pacient s histologicky nebo cytologicky potvrzeným CRC stadia IV, u kterého selhala standardní terapie.
4. Musel podstoupit systémovou léčbu Standard of Care sestávající z fluoropyrimidin-oxaliplatiny a/nebo terapie založené na irinotekanu pro stadium IV CRC onemocnění.
5. Přítomnost alespoň 1 měřitelné léze pomocí počítačové tomografie nebo zobrazování magnetickou rezonancí podle RECIST v1.1, jak bylo stanoveno místním zkoušejícím/radiologem.
6. Přítomnost alespoň jedné jaterní léze podléhající opakované biopsii, ideálně ne té, která se používá k měření.
7. Ochota podstoupit dvě čerstvé jaterní biopsie (před léčbou a při léčbě).
8. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 až 2.
9. Předpokládaná délka života minimálně 3 měsíce.
10. Vymizení všech toxicit a jakýchkoli toxických účinků poslední předchozí terapie na stupeň 1 nebo nižší (kromě alopecie). Pacienti s neuropatií ≤ 2. stupně a únavou ≤ 2. stupně jsou výjimkou a mohou se zapsat.
11. Adekvátní renální, jaterní a hematologické funkce definované laboratorními parametry ≤ 7 dní před zahájením studijní léčby.
12. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 × 109/l.
13. Absolutní počet lymfocytů ≥ 0,5 × 109/l.
14. Krevní destičky ≥ 100 × 109/l.
15. Hladina hemoglobinu ≥ 9 g/dl.
16. Naměřená nebo vypočítaná clearance kreatininu (rychlost glomerulární filtrace lze také použít místo clearance kreatininu) ≥ 50 ml/min podle vzorce Cockcroft-Gault.
17. Celkový bilirubin ≤ 1,5 × horní hranice normy (ULN); pokud je celkový bilirubin > 1,5 x ULN, pak přímý bilirubin musí být ≤ 1,5 x ULN. Pacienti se známým Gilbertovým syndromem se mohou zapsat, pokud celkový bilirubin ≤ 3 × ULN.
18. Alaninaminotransferáza/aspartátaminotransferáza (ALT/AST) ≤ 2,5 × ULN nebo ≤ 5 × ULN u pacientů s postižením jater.

19. Pacientka se může zúčastnit, pokud není těhotná, nekojí a platí alespoň jedna z následujících podmínek:

    Nejedná se o ženu ve fertilním věku (WOCBP) NEBO WOCBP, která souhlasí s používáním vysoce účinných antikoncepčních metod během léčebného období a po dobu nejméně 180 dnů po poslední dávce studované léčby a během tohoto období se zdrží darování vajíček.

20. Mužský pacient musí souhlasit s používáním antikoncepce během léčebného období a po dobu nejméně 180 dnů po poslední dávce studijní léčby a během tohoto období se zdržet darování spermatu.

Kohorty 1b, 2a, 2c, 3 a 4a:

1. Schopnost porozumět a ochota poskytnout písemný informovaný souhlas (ICF) pro studii.
2. Věk ≥ 18 let.
3. Histologicky nebo cytologicky potvrzený status CRC a MSS/MMR potvrzený polymerázovou řetězovou reakcí (PCR)/ imunohistochemií nebo testem sekvenování nové generace (NGS) v místní instituci.

4. Musí podstoupit první linii systémové terapie SoC (lékařská volba) pro onemocnění stadia IV a léčbu dokončit. Po ukončení této terapie musí mít pokračující parciální odpověď (PR) nebo stabilní onemocnění (SD), dokončení terapie dle definice zkoušejícího, avšak s minimálním počtem 4 měsíců.

   Poznámka: Pacient také mohl dříve dostávat adjuvantní léčbu kolorektálního karcinomu stadia II nebo III, avšak adjuvantní léčba stadia II a III nebude považována za předchozí léčbu v případě relapsu více než 6 měsíců po ukončení léčby .

5. Přítomnost alespoň 1 měřitelné léze pomocí počítačové tomografie nebo zobrazování magnetickou rezonancí podle RECIST v1.1, jak bylo stanoveno místním zkoušejícím/radiologem.
6. Přítomnost alespoň jedné metastatické léze přístupné párovým biopsiím (stejná léze, která má být bioptována dvakrát, na začátku a v D36), v ideálním případě ne ta, která se používá pro měření. Je však třeba upřednostnit jaterní léze. Biopsie nejaterních metastatických lézí lze odebírat pouze v případě, že pacient nemá žádné jaterní léze nebo pokud jaterní léze není vhodná pro párové biopsie (např. kvůli jeho velikosti nebo umístění) nebo pokud jaterní biopsie představuje riziko nebo nepřiměřené nepohodlí pro zdraví/stav pacienta podle posouzení zkoušejícího. V takových případech, kdy pacient nemá vůbec žádnou lézi, kterou lze biopsii provést, může sponzor případ od případu upustit od párových biopsií.
7. Ochota podstoupit dvě biopsie (upřednostnit jaterní léze). Pokud zkoušející usoudí, že biopsie představují riziko nebo nepřiměřené nepohodlí pro zdraví/stav pacienta, může být sponzorem případ od případu upuštěno.
8. Stav výkonu ECOG 0 až 2.
9. Předpokládaná délka života minimálně 6 měsíců.
10. Má vyřešení všech toxicit a jakýchkoli toxických účinků poslední předchozí terapie na stupeň 1 nebo nižší (kromě alopecie). Pacienti s neuropatií ≤ 2. stupně a únavou ≤ 2. stupně jsou výjimkou a mohou se zapsat.
11. Adekvátní funkce ledvin, jater, štítné žlázy a hematologické funkce definované laboratorními parametry ≤ 7 dní před zahájením studijní léčby.
12. Absolutní počet neutrofilů ≥ 1,5 × 109/l.
13. Absolutní počet lymfocytů ≥ 0,5 × 109/l.
14. Krevní destičky ≥ 100 × 109/l.
15. Hladina hemoglobinu ≥ 9 g/dl.
16. Naměřená nebo vypočítaná clearance kreatininu (rychlost glomerulární filtrace lze také použít místo clearance kreatininu) ≥ 50 ml/min podle vzorce Cockcroft-Gault (viz Příloha 6).
17. Celkový bilirubin ≤ 1,5 × ULN; pokud je celkový bilirubin > 1,5 x ULN, pak přímý bilirubin musí být ≤ 1,5 x ULN. Pacienti se známým Gilbertovým syndromem se mohou zapsat, pokud celkový bilirubin ≤ 3 × ULN.
18. ALT/AST ≤ 2,5 × ULN nebo ≤ 5 × ULN u pacientů s postižením jater.

19. Pacientka se může zúčastnit, pokud není těhotná, nekojí a platí alespoň jedna z následujících podmínek:

    Nejedná se o ženu ve fertilním věku (WOCBP) NEBO WOCBP, která souhlasí s používáním vysoce účinných antikoncepčních metod během léčebného období a po dobu nejméně 180 dnů po poslední dávce studované léčby a během tohoto období se zdrží darování vajíček.

20. Mužský pacient musí souhlasit s používáním antikoncepce během léčebného období a po dobu nejméně 180 dnů po poslední dávce studijní léčby a během tohoto období se zdržet darování spermatu.

Specifické pro kohorty 3, 4a, 4b:

1. Pacient souhlasí s tím, že bude dodržovat pokyny a bezpečnostní opatření (viz část 4.4.1) související s potenciálním únikem VSV-GP128.

Kohorty 2b a 4b:

1. Schopnost porozumět a ochota poskytnout písemný informovaný souhlas (ICF) pro studii.
2. Věk ≥ 18 let.
3. Histologicky nebo cytologicky potvrzený stav CRC a MSS/MMR potvrzený pomocí PCR/imunohistochemie nebo NGS testem v místní instituci.
4. Radiologický důkaz (CT/MRI) jaterně limitovaného stadia IV CRC.

5. Musí podstoupit neoadjuvantní systémovou léčbu SoC první linie (lékařská volba) pro onemocnění stadia IV. Mohou dostávat až 16 týdnů této systémové terapie SoC.

   Poznámka: Pacient také mohl dříve dostávat adjuvantní léčbu kolorektálního karcinomu stadia II nebo III, avšak adjuvantní léčba stadia II a III nebude považována za předchozí léčbu v případě relapsu více než 6 měsíců po ukončení léčby .

6. Absence progrese onemocnění po neoadjuvantní chemoterapii.
7. Vhodné pro R0 kompletní jaterní metastazektomii (v případě, že primární tumor byl již odstraněn) nebo pro R0 kompletní simultánní kombinovanou resekci (resekce obou jaterních metastáz a primárního tumoru v případě, že primární tumor je stále na místě) s kurativním záměrem.
8. Stav výkonu ECOG 0 až 2.
9. Předpokládaná délka života minimálně 12 měsíců.
10. Adekvátní funkce ledvin, jater, štítné žlázy a hematologické funkce definované laboratorními parametry ≤ 7 dní před zahájením studijní léčby.
11. Absolutní počet neutrofilů ≥ 1,5 × 109 /l.
12. Absolutní počet lymfocytů ≥ 0,5 × 109 /l.
13. Krevní destičky ≥ 100 × 109/l.
14. Hladina hemoglobinu ≥ 9 g/dl.
15. Naměřená nebo vypočítaná clearance kreatininu (rychlost glomerulární filtrace lze také použít místo clearance kreatininu) ≥ 50 ml/min podle vzorce Cockcroft-Gault (viz Příloha 6).
16. Celkový bilirubin ≤ 1,5 × ULN; pokud je celkový bilirubin > 1,5 x ULN, pak přímý bilirubin musí být ≤ 1,5 x ULN. Pacienti se známým Gilbertovým syndromem se mohou zapsat, pokud celkový bilirubin ≤ 3 × ULN.
17. ALT/AST ≤ 2,5 × ULN nebo ≤ 5 × ULN u pacientů s postižením jater.

18. Pacientka se může zúčastnit, pokud není těhotná, nekojí a platí alespoň jedna z následujících podmínek:

    Nejedná se o ženu ve fertilním věku (WOCBP) NEBO WOCBP, která souhlasí s používáním vysoce účinných antikoncepčních metod během léčebného období a po dobu nejméně 180 dnů po poslední dávce studované léčby a během tohoto období se zdrží darování vajíček.

19. Mužský pacient musí souhlasit s používáním antikoncepce během léčebného období a po dobu nejméně 180 dnů po poslední dávce studijní léčby a během tohoto období se zdržet darování spermatu.

Kritéria vyloučení:

Všechny kohorty:

1. Neochota nebo neschopnost dodržovat požadavky protokolu nebo dát informovaný souhlas.
2. Gastrointestinální střevní obstrukce (částečná nebo úplná).
3. Účast v jakékoli jiné studii s hodnoceným studovaným lékem nebo zařízením vyžaduje souhlas Medical Monitor.
4. Předchozí monoklonální protilátka během 4 týdnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je kratší) před podáním studijní léčby, s výjimkou bevacizumabu (Avastin®), cetuximabu (Erbitux®) a panitumumabu (Vectibix®), které mohly být podány během 15 dnů od zahájení studijní léčby. Podpůrná péče (např. denosumab) lze použít před a během studijní léčby.
5. Předchozí léčba inhibitory kontrolního bodu (anti-programovaná smrt 1 (anti-PD-1), anti-programovaná smrt-ligand 1 (anti-PD-L1), anti-cytotoxický protein asociovaný s T-lymfocyty 4 (anti-CTLA-4) )). Pacienti také nesmějí podstoupit žádnou testovanou imunoterapii.
6. Předchozí chemoterapie nebo cílená terapie malými molekulami do 15 dnů od zahájení studijní léčby.
7. Předchozí radioterapie do 2 týdnů od zařazení do studie nebo do 4 týdnů od zařazení do studie v případě ozařování centrálního nervového systému (CNS), které vyžaduje ≥ 4týdenní vyplachování. Pacienti se museli zotavit ze všech toxicit souvisejících s radiací, nepotřebovali kortikosteroidy a neměli radiační pneumonitidu.
8. Velký (podle úsudku vyšetřovatele) chirurgický zákrok do 12 týdnů před zařazením.
9. Známá další malignita, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu, nebo jiná malignita v anamnéze do 2 let od vstupu do studie, s výjimkou vyléčeného bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže, povrchového karcinomu močového měchýře, intraepiteliálního novotvaru prostaty, karcinomu in situ děložního čípku, duktálního nebo lobulárního karcinomu prsu in situ nebo jiné neinvazivní nebo indolentní malignity nebo rakoviny, u kterých je pacientka bez onemocnění déle než 1 rok, po léčbě s kurativním záměrem.
10. Imunosuprese včetně pokračujícího užívání systémových (při dávkovém ekvivalentu prednisonu > 10 mg) nebo topických steroidů v místě vpichu nebo v jeho blízkosti (kromě inhalačních kortikosteroidů a kortikosteroidů obsahujících oční kapky) nebo použití imunosupresiv při jakémkoli souběžném stavu. Všechny ostatní kortikosteroidy musí být vysazeny > 4 týdny před prvním podáním studijní léčby.
11. Předchozí očkování (buď terapeutické a/nebo profylaktické) proti mCRC.
12. Těhotné/kojící ženy nebo neochotné dodržovat přijatelné antikoncepční metody během studia.
13. Anamnéza autoimunitního onemocnění včetně jakéhokoli aktivního autoimunitního onemocnění kromě vitiliga nebo dětského astmatu.
14. Dermatologické onemocnění vyžadující lokální imunosupresivum.
15. Chronické nebo souběžné aktivní infekční onemocnění vyžadující systémové protilátky, antifungální nebo antivirovou léčbu.
16. Známá anamnéza infekce virem lidské imunodeficience (HIV) nebo známá anamnéza syndromu získané imunodeficience (AIDS). Testování na HIV není vyžadováno, pokud to není nařízeno místním zdravotnickým úřadem.

17. Má známou anamnézu nebo je pozitivní na hepatitidu B (reaktivní povrchový antigen viru hepatitidy B [HBsAg]) nebo hepatitidu C (HCV RNA).

    Poznámka: K určení způsobilosti je nutné provést testování. - DNA viru hepatitidy B musí být při screeningové návštěvě nedetekovatelná a HBsAg negativní.- Testování protilátek proti hepatitidě C je povoleno pro účely screeningu v zemích, kde HCV RNA není součástí standardní péče. V těchto případech budou pacienti pozitivní na HCV protilátky vyloučeni. Pacienti, kteří podstoupili definitivní léčbu HCV, jsou povoleni, pokud je HCV RNA při screeningové návštěvě nedetekovatelná.

18. Známé aktivní metastázy do CNS a/nebo karcinomatózní meningitida.
19. Známý edém mozku.
20. Živá vakcína byla podána do 30 dnů před zahájením studijní léčby. Příklady živých vakcín zahrnují, ale nejsou omezeny na následující: spalničky, příušnice, zarděnky, plané neštovice, žlutá zimnice, vzteklina, Bacillus Calmette-Guérin a vakcína proti tyfu. Injekční vakcíny proti sezónní chřipce jsou obecně vakcíny s usmrceným virem a jsou povoleny. nicméně intranazální vakcíny proti chřipce (FluMist®) jsou živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny. Vakcíny proti COVID-19, které nejsou živými vakcínami, jsou povoleny před a během studijní léčby. K vakcinaci proti COVID-19 by však nemělo dojít během ± 2 dnů od studovaného léku ATP128 a ± 15 dnů od studovaného léku VSV-GP128.
21. Anamnéza alergie nebo přecitlivělosti na kterýkoli ze studovaných léčiv nebo složek studovaného léčiva.

22. Jakýkoli stav podle úsudku zkoušejícího, který činí pacienta nevhodným pro účast ve studii.

    Kohorty 1b, 2a, 2b, 2c, 3, 4a a 4b:

23. Absolvoval více než 1 linii terapie onemocnění stadia IV (neoadjuvantní terapie v kohortě 2b se počítá jako 1 linie).
24. Pneumonitida v anamnéze za posledních 5 let.
25. Aktivní intersticiální plicní onemocnění (ILD)/pneumonitida nebo ILD/pneumonitida v anamnéze vyžadující léčbu systémovými steroidy a/nebo jejichž pulzní oxymetrie je méně než 92 % „na pokojovém vzduchu“.

26. Kterékoli z následujících srdečních kritérií:

    • Průměrný klidový korigovaný QT interval (QTc) > 470 ms.
    • Jakékoli klinicky důležité abnormality (jak bylo hodnoceno zkoušejícím) v rytmu, vedení nebo morfologii klidových EKG, např. úplná blokáda levého raménka, srdeční blok třetího stupně.
    • Jakékoli faktory, které zvyšují riziko prodloužení QTc nebo riziko arytmických příhod, jako je srdeční selhání, hypokalémie, vrozený syndrom dlouhého QT intervalu, rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu nebo nevysvětlitelná náhlá smrt do 40 let, nebo jakákoli souběžná léčba, o které je známo, že prodlužuje QT interval (podle institucionálních směrnic).
    • Ejekční frakce (EF) < 55 % nebo spodní hranice normálu institucionálního standardu budou vyloučeny. Pouze v případech, kdy má zkoušející (nebo ošetřující lékař nebo oba) podezření na srdeční onemocnění s negativním vlivem na EF, bude EF měřena během screeningu pomocí vhodné metody podle místních norem k potvrzení způsobilosti (např. echokardiogram [ECHO], multi-gated akviziční sken [MUGA]. Historické měření EF ne starší než 6 měsíců před prvním podáním studijní léčby může být přijato za předpokladu, že existuje klinický důkaz, že se hodnota EF od tohoto měření nezhoršila podle názoru zkoušejícího nebo ošetřujícího lékaře nebo obou.

Specifické pro kohorty 3, 4a, 4b:

1. Předchozí léčba prostředky na bázi VSV.
2. Použití tamoxifenu během jednoho měsíce před zahájením studijní léčby.