Badanie fazy 1b w celu oceny ATP128, VSV-GP128 i BI 754091 u pacjentów z rakiem jelita grubego w IV stadium zaawansowania (KISIMA-01)

Kryteria przyjęcia:

Kohorta 1a

1. Zdolność zrozumienia i gotowość do udzielenia pisemnej świadomej zgody (ICF) na badanie.
2. Wiek ≥ 18 lat.
3. Pacjent z potwierdzonym histologicznie lub cytologicznie CRC w IV stopniu zaawansowania, u którego standardowe terapie zawiodły.
4. Musi otrzymać standardowe leczenie ogólnoustrojowe składające się z terapii opartej na fluoropirymidynoksaliplatynie i/lub irynotekanie w chorobie CRC w stadium IV.
5. Obecność co najmniej 1 mierzalnej zmiany za pomocą tomografii komputerowej lub rezonansu magnetycznego zgodnie z RECIST v1.1, zgodnie z oceną lokalnego badacza/radiologa.
6. Obecność co najmniej jednej zmiany w wątrobie nadającej się do powtórnej biopsji, najlepiej innej niż ta, której używa się do pomiaru.
7. Gotowość do poddania się dwóm świeżym biopsjom wątroby (przed leczeniem i w trakcie leczenia).
8. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 2.
9. Oczekiwana długość życia co najmniej 3 miesiące.
10. Ustąpienie wszystkich toksyczności i wszelkich efektów toksycznych ostatniej wcześniejszej terapii do stopnia 1 lub niższego (z wyjątkiem łysienia). Pacjenci z neuropatią stopnia ≤ 2. i zmęczeniem stopnia ≤ 2. stanowią wyjątek i mogą zostać włączeni do badania.
11. Odpowiednie funkcje nerek, wątroby i hematologiczne określone przez parametry laboratoryjne ≤ 7 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
12. Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 109/l.
13. Bezwzględna liczba limfocytów ≥ 0,5 × 109/l.
14. Płytki krwi ≥ 100 × 109/l.
15. Poziom hemoglobiny ≥ 9 g/dl.
16. Zmierzony lub obliczony klirens kreatyniny (zamiast klirensu kreatyniny można również zastosować współczynnik przesączania kłębuszkowego) ≥ 50 ml/min zgodnie ze wzorem Cockcrofta-Gaulta.
17. bilirubina całkowita ≤ 1,5 × górna granica normy (GGN); jeśli bilirubina całkowita jest > 1,5 x GGN, to bilirubina bezpośrednia musi być ≤ 1,5 x GGN. Pacjenci ze stwierdzonym zespołem Gilberta mogą zostać włączeni do badania, jeśli bilirubina całkowita ≤ 3 × GGN.
18. Aminotransferaza alaninowa/aminotransferaza asparaginianowa (AlAT/AspAT) ≤ 2,5 × GGN lub ≤ 5 × GGN u pacjentów z zajęciem wątroby.

19. Pacjentka kwalifikuje się do udziału, jeśli nie jest w ciąży, nie karmi piersią i spełnia co najmniej jeden z poniższych warunków:

    Nie kobieta w wieku rozrodczym (WOCBP) LUB WOCBP, która zgodzi się na stosowanie wysoce skutecznych metod antykoncepcji w okresie leczenia i przez co najmniej 180 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku i powstrzyma się od dawstwa komórek jajowych w tym okresie.

20. Pacjent płci męskiej musi wyrazić zgodę na stosowanie środka antykoncepcyjnego w okresie leczenia i przez co najmniej 180 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku oraz powstrzymać się od oddawania nasienia w tym okresie.

Kohorty 1b, 2a, 2c, 3 i 4a:

1. Zdolność zrozumienia i gotowość do udzielenia pisemnej świadomej zgody (ICF) na badanie.
2. Wiek ≥ 18 lat.
3. Histologicznie lub cytologicznie potwierdzony status biegłości CRC i MSS/MMR potwierdzony przez reakcję łańcuchową polimerazy (PCR)/ immunohistochemię lub test sekwencjonowania nowej generacji (NGS) w lokalnej instytucji.

4. Musi otrzymać pierwszą linię terapii systemowej SoC (wybór lekarza) w IV stadium choroby i zakończyć terapię. Muszą mieć ciągłą odpowiedź częściową (PR) lub stabilną chorobę (SD) po zakończeniu tej terapii, zakończenie terapii zgodnie z definicją badacza, jednak z minimalną liczbą 4 miesięcy.

   Uwaga: Pacjent mógł również otrzymać wcześniej leczenie uzupełniające w przypadku raka jelita grubego w stadium II lub III, jednak leczenie uzupełniające w stadium II i III nie będzie uważane za wcześniejszą linię leczenia w przypadku nawrotu ponad 6 miesięcy po zakończeniu leczenia .

5. Obecność co najmniej 1 mierzalnej zmiany za pomocą tomografii komputerowej lub rezonansu magnetycznego zgodnie z RECIST v1.1, zgodnie z oceną lokalnego badacza/radiologa.
6. Obecność co najmniej jednej zmiany przerzutowej nadającej się do biopsji w parach (ta sama zmiana do biopsji dwukrotnie, na początku badania iw dniu 36), najlepiej nie ta, która została wykorzystana do pomiaru. Priorytetem muszą być jednak zmiany w wątrobie. Biopsje zmian innych niż przerzuty do wątroby można pobrać tylko wtedy, gdy pacjent nie ma zmian w wątrobie lub jeśli zmiana w wątrobie nie nadaje się do biopsji par (np. ze względu na rozmiar lub lokalizację) lub jeśli biopsja wątroby stanowi ryzyko lub nadmierną niedogodność dla zdrowia/stanu pacjenta w ocenie badacza. W takich przypadkach, gdy u pacjenta w ogóle nie ma zmiany nadającej się do biopsji, Sponsor może w indywidualnych przypadkach odstąpić od wykonania biopsji par.
7. Gotowość do poddania się dwóm biopsjom (zmiany w wątrobie muszą być traktowane priorytetowo). Jeśli Badacz uzna, że ​​biopsje stanowią ryzyko lub nadmierną niedogodność dla zdrowia/stanu pacjenta, Sponsor może odstąpić od ich wykonania w indywidualnych przypadkach.
8. Stan wydajności ECOG od 0 do 2.
9. Oczekiwana długość życia co najmniej 6 miesięcy.
10. Ustąpiły wszystkie toksyczności i efekty toksyczne ostatniej wcześniejszej terapii do stopnia 1 lub niższego (z wyjątkiem łysienia). Pacjenci z neuropatią stopnia ≤ 2. i zmęczeniem stopnia ≤ 2. stanowią wyjątek i mogą zostać włączeni do badania.
11. Odpowiednie funkcje nerek, wątroby, tarczycy i hematologiczne określone przez parametry laboratoryjne ≤ 7 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
12. Bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1,5 × 109/l.
13. Bezwzględna liczba limfocytów ≥ 0,5 × 109/l.
14. Płytki krwi ≥ 100 × 109/l.
15. Poziom hemoglobiny ≥ 9 g/dl.
16. Zmierzony lub obliczony klirens kreatyniny (przesączanie kłębuszkowe można również zastosować zamiast klirensu kreatyniny) ≥ 50 ml/min zgodnie ze wzorem Cockcrofta-Gaulta (patrz Załącznik 6).
17. bilirubina całkowita ≤ 1,5 × GGN; jeśli bilirubina całkowita jest > 1,5 x GGN, to bilirubina bezpośrednia musi być ≤ 1,5 x GGN. Pacjenci ze stwierdzonym zespołem Gilberta mogą zostać włączeni do badania, jeśli bilirubina całkowita ≤ 3 × GGN.
18. AlAT/AspAT ≤ 2,5 × GGN lub ≤ 5 × GGN u pacjentów z zajęciem wątroby.

19. Pacjentka kwalifikuje się do udziału, jeśli nie jest w ciąży, nie karmi piersią i spełnia co najmniej jeden z poniższych warunków:

    Nie kobieta w wieku rozrodczym (WOCBP) LUB WOCBP, która zgodzi się na stosowanie wysoce skutecznych metod antykoncepcji w okresie leczenia i przez co najmniej 180 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku i powstrzyma się od dawstwa komórek jajowych w tym okresie.

20. Pacjent płci męskiej musi wyrazić zgodę na stosowanie środka antykoncepcyjnego w okresie leczenia i przez co najmniej 180 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku oraz powstrzymać się od oddawania nasienia w tym okresie.

Specyficzne dla kohort 3, 4a, 4b:

1. Pacjent zgadza się przestrzegać instrukcji i środków ostrożności (patrz rozdział 4.4.1) związane z potencjalnym wydalaniem VSV-GP128.

Kohorty 2b i 4b:

1. Zdolność zrozumienia i gotowość do udzielenia pisemnej świadomej zgody (ICF) na badanie.
2. Wiek ≥ 18 lat.
3. Histologicznie lub cytologicznie potwierdzony status biegłości CRC i MSS/MMR potwierdzony przez PCR/immunohistochemię lub test NGS w lokalnej placówce.
4. Dowody radiologiczne (CT/MRI) CRC IV stopnia ograniczonego do wątroby.

5. Musi otrzymać systemową terapię neoadjuwantową SoC pierwszego rzutu (wybór lekarza) w IV stadium choroby. Mógł otrzymać do 16 tygodni tej ogólnoustrojowej terapii SoC.

   Uwaga: Pacjent mógł również otrzymać wcześniej leczenie uzupełniające w przypadku raka jelita grubego w stadium II lub III, jednak leczenie uzupełniające w stadium II i III nie będzie uważane za wcześniejszą linię leczenia w przypadku nawrotu ponad 6 miesięcy po zakończeniu leczenia .

6. Brak progresji choroby po chemioterapii neoadiuwantowej.
7. Kwalifikuje się do całkowitej resekcji przerzutów do wątroby R0 (w przypadku, gdy guz pierwotny został już usunięty) lub do całkowitej jednoczesnej resekcji R0 (resekcja zarówno przerzutów do wątroby, jak i guza pierwotnego, jeśli guz pierwotny jest nadal na miejscu) z zamiarem wyleczenia.
8. Stan wydajności ECOG od 0 do 2.
9. Oczekiwana długość życia co najmniej 12 miesięcy.
10. Odpowiednie funkcje nerek, wątroby, tarczycy i hematologiczne określone przez parametry laboratoryjne ≤ 7 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
11. Bezwzględna liczba neutrofilów ≥ 1,5 × 109 /l.
12. Bezwzględna liczba limfocytów ≥ 0,5 × 109 /l.
13. Płytki krwi ≥ 100 × 109/l.
14. Poziom hemoglobiny ≥ 9 g/dl.
15. Zmierzony lub obliczony klirens kreatyniny (przesączanie kłębuszkowe można również zastosować zamiast klirensu kreatyniny) ≥ 50 ml/min zgodnie ze wzorem Cockcrofta-Gaulta (patrz Załącznik 6).
16. bilirubina całkowita ≤ 1,5 × GGN; jeśli bilirubina całkowita jest > 1,5 x GGN, to bilirubina bezpośrednia musi być ≤ 1,5 x GGN. Pacjenci ze stwierdzonym zespołem Gilberta mogą zostać włączeni do badania, jeśli bilirubina całkowita ≤ 3 × GGN.
17. AlAT/AspAT ≤ 2,5 × GGN lub ≤ 5 × GGN u pacjentów z zajęciem wątroby.

18. Pacjentka kwalifikuje się do udziału, jeśli nie jest w ciąży, nie karmi piersią i spełnia co najmniej jeden z poniższych warunków:

    Nie kobieta w wieku rozrodczym (WOCBP) LUB WOCBP, która zgodzi się na stosowanie wysoce skutecznych metod antykoncepcji w okresie leczenia i przez co najmniej 180 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku i powstrzyma się od dawstwa komórek jajowych w tym okresie.

19. Pacjent płci męskiej musi wyrazić zgodę na stosowanie środka antykoncepcyjnego w okresie leczenia i przez co najmniej 180 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku oraz powstrzymać się od oddawania nasienia w tym okresie.

Kryteria wyłączenia:

Wszystkie kohorty:

1. Niechęć lub niezdolność do przestrzegania wymagań protokołu lub wyrażenia świadomej zgody.
2. Niedrożność jelit (częściowa lub całkowita).
3. Uczestnictwo w jakimkolwiek innym badaniu z badanym lekiem lub urządzeniem wymaga zgody monitora medycznego.
4. Wcześniejsze przeciwciała monoklonalne w ciągu 4 tygodni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy) przed podaniem badanego leku, z wyjątkiem bewacyzumabu (Avastin®), cetuksymabu (Erbitux®) i panitumumabu (Vectibix®), które mogły zostać podane w ciągu 15 dni od rozpoczęcia leczenia badanym lekiem. Opieka podtrzymująca (np. denosumab) można stosować przed i podczas leczenia badanym lekiem.
5. Wcześniejsza terapia inhibitorami punktów kontrolnych (anty-zaprogramowana śmierć 1 (anty-PD-1), ligand przeciw programowanej śmierci 1 (anty-PD-L1), antycytotoksyczne białko związane z limfocytami T 4 (anty-CTLA-4 )). Pacjenci nie mogli również otrzymywać żadnej eksperymentalnej immunoterapii.
6. Wcześniejsza chemioterapia lub celowana terapia drobnocząsteczkowa w ciągu 15 dni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania.
7. Wcześniejsza radioterapia w ciągu 2 tyg. od włączenia lub w ciągu 4 tyg. od włączenia w przypadku radioterapii ośrodkowego układu nerwowego (OUN), która wymaga ≥ 4-tygodniowego wypłukiwania. Pacjenci muszą wyzdrowieć ze wszystkich toksyczności związanych z promieniowaniem, nie wymagają kortykosteroidów i nie mieli popromiennego zapalenia płuc.
8. Poważny (w ocenie Badacza) zabieg chirurgiczny w ciągu 12 tygodni przed włączeniem.
9. Rozpoznany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymaga aktywnego leczenia, lub inny nowotwór złośliwy w wywiadzie w ciągu 2 lat przed włączeniem do badania, z wyjątkiem wyleczonego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry, powierzchownego raka pęcherza moczowego, śródnabłonkowego nowotworu gruczołu krokowego, raka in situ szyjki macicy, raka przewodowego lub zrazikowego in situ piersi lub innego nieinwazyjnego lub łagodnego nowotworu złośliwego, lub raka, od którego pacjent nie chorował przez > 1 rok, po leczeniu mającym na celu wyleczenie.
10. Immunosupresja, w tym ciągłe stosowanie kortykosteroidów ogólnoustrojowych (w dawce równoważnej prednizonowi > 10 mg) lub miejscowych w miejscu wstrzyknięcia lub w jego pobliżu (z wyłączeniem kortykosteroidów wziewnych i zawierających krople do oczu) lub stosowanie leków immunosupresyjnych w jakimkolwiek współistniejącym stanie. Wszystkie inne kortykosteroidy należy odstawić > 4 tygodnie przed pierwszym podaniem badanego leku.
11. Wcześniejsze szczepienie (terapeutyczne i/lub profilaktyczne) przeciwko mCRC.
12. Kobiety w ciąży/karmiące lub nie chcące przestrzegać dopuszczalnych metod antykoncepcji podczas studiów.
13. Historia choroby autoimmunologicznej, w tym jakiejkolwiek czynnej choroby autoimmunologicznej z wyjątkiem bielactwa lub astmy dziecięcej.
14. Choroba dermatologiczna wymagająca miejscowego środka immunosupresyjnego.
15. Przewlekła lub współistniejąca aktywna choroba zakaźna wymagająca podania ogólnoustrojowych przeciwciał, leczenia przeciwgrzybiczego lub przeciwwirusowego.
16. Znana historia medyczna zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) lub znana historia medyczna zespołu nabytego niedoboru odporności (AIDS). Test na obecność wirusa HIV nie jest wymagany, chyba że jest to wymagane przez lokalne władze ds. zdrowia.

17. Znana historia lub pozytywny wynik testu na wirusowe zapalenie wątroby typu B (antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg] reaktywny) lub wirusowe zapalenie wątroby typu C (HCV RNA).

    Uwaga: Aby określić kwalifikowalność, należy przeprowadzić testy. - Podczas wizyty przesiewowej DNA wirusa zapalenia wątroby typu B musi być niewykrywalne, a HBsAg ujemny. Badanie przeciwciał przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu C jest dozwolone w celach przesiewowych w krajach, w których HCV RNA nie jest częścią standardowej opieki. W takich przypadkach pacjenci z dodatnim wynikiem badania na przeciwciała HCV zostaną wykluczeni. Pacjenci, którzy przeszli ostateczne leczenie HCV, są dopuszczani, jeśli HCV RNA jest niewykrywalny podczas wizyty przesiewowej.

18. Znane aktywne przerzuty do OUN i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych.
19. Znany obrzęk mózgu.
20. Żywa szczepionka otrzymana w ciągu 30 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania. Przykłady żywych szczepionek obejmują między innymi następujące szczepionki: odra, świnka, różyczka, ospa wietrzna, żółta febra, wścieklizna, Bacillus Calmette-Guérin i dur brzuszny. Szczepionki przeciw grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół szczepionkami z zabitymi wirusami i są dozwolone. jednakże donosowe szczepionki przeciw grypie (FluMist®) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i są niedozwolone. Szczepionki przeciwko COVID-19, które nie są żywymi szczepionkami, są dozwolone przed i podczas leczenia w ramach badania. Jednak szczepienie przeciwko COVID-19 nie powinno mieć miejsca w ciągu ± 2 dni od badania leku ATP128 i ± 15 dni od badania leku VSV-GP128.
21. Historia alergii lub nadwrażliwości na którykolwiek z badanych leków lub składników badanego leku.

22. Każdy stan w ocenie badacza, który sprawia, że ​​pacjent nie nadaje się do udziału w badaniu.

    Kohorty 1b, 2a, 2b, 2c, 3, 4a i 4b:

23. Otrzymał więcej niż 1 linię leczenia choroby w stadium IV (terapia neoadjuwantowa w Kohorcie 2b liczy się jako 1 linia).
24. Historia zapalenia płuc w ciągu ostatnich 5 lat.
25. Aktywna śródmiąższowa choroba płuc (ILD)/zapalenie płuc lub ILD/zapalenie płuc w wywiadzie wymagające leczenia steroidami ogólnoustrojowymi i/lub których pulsoksymetria jest mniejsza niż 92% „na powietrzu pokojowym”.

26. Którekolwiek z poniższych kryteriów sercowych:

    • Średni skorygowany spoczynkowy odstęp QT (QTc) > 470 ms.
    • Wszelkie istotne klinicznie nieprawidłowości (w ocenie badacza) rytmu, przewodzenia lub morfologii spoczynkowego EKG, np. całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok przedsionkowo-komorowy trzeciego stopnia.
    • Wszelkie czynniki zwiększające ryzyko wydłużenia odstępu QTc lub ryzyko wystąpienia zdarzeń arytmii, takich jak niewydolność serca, hipokaliemia, wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT, zespół wydłużonego odstępu QT w wywiadzie rodzinnym lub niewyjaśniona nagła śmierć poniżej 40. interwale (zgodnie z wytycznymi instytucji).
    • Frakcja wyrzutowa (EF) < 55% lub dolna granica normy normy instytucjonalnej zostanie wykluczona. Tylko w przypadkach, gdy badacz (albo lekarz prowadzący lub oboje) podejrzewa chorobę serca mającą negatywny wpływ na EF, EF zostanie zmierzona podczas badania przesiewowego przy użyciu odpowiedniej metody zgodnej z lokalnymi standardami w celu potwierdzenia kwalifikowalności (np. echokardiogram [ECHO], wielobramkowy skan akwizycji [MUGA]. Historyczny pomiar EF nie starszy niż 6 miesięcy przed pierwszym podaniem badanego leku może zostać zaakceptowany, pod warunkiem że istnieją dowody kliniczne, że wartość EF nie pogorszyła się od tego pomiaru w opinii badacza lub lekarza prowadzącego lub obu.

Specyficzne dla kohort 3, 4a, 4b:

1. Wcześniejsze leczenie środkami opartymi na VSV.
2. Stosowanie tamoksyfenu w ciągu jednego miesiąca przed rozpoczęciem badanego leczenia.