在 IV 期结直肠癌患者中评估 ATP128、VSV-GP128 和 BI 754091 的 1b 期研究 (KISIMA-01)

纳入标准：

队列 1a

1. 能够理解并愿意为研究提供书面知情同意书 (ICF)。
2. 年龄 ≥ 18 岁。
3. 经组织学或细胞学证实的 IV 期 CRC 标准治疗失败的患者。
4. 必须接受标准的全身治疗，包括氟嘧啶-奥沙利铂和/或伊立替康治疗 IV 期 CRC 疾病。
5. 根据 RECIST v1.1，由当地现场调查员/放射科医生评估确定，存在至少 1 个可通过计算机断层扫描或磁共振成像测量的病变。
6. 存在至少一处适合重复活检的肝脏病变，最好不是用于测量的病变。
7. 愿意接受两次新鲜肝活检（治疗前和治疗中）。
8. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 0 至 2。
9. 预期寿命至少3个月。
10. 将最近的先前治疗的所有毒性和任何毒性作用解决为 1 级或更低（脱发除外）。 ≤ 2 级神经病变和 ≤ 2 级疲劳的患者例外，可以入组。
11. 在研究治疗开始前 ≤ 7 天，由实验室参数定义的足够的肾、肝和血液功能。
12. 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1.5 × 109/L。
13. 淋巴细胞绝对计数≥0.5×109/L。
14. 血小板≥100×109/L。
15. 血红蛋白水平 ≥ 9 g/dL。
16. 根据 Cockcroft-Gault 公式测量或计算的肌酐清除率（也可用肾小球滤过率代替肌酐清除率）≥ 50 mL/min。
17. 总胆红素≤1.5×正常上限（ULN）；如果总胆红素 > 1.5 x ULN，则直接胆红素必须≤ 1.5 x ULN。 如果总胆红素≤ 3 × ULN，已知患有吉尔伯特综合征的患者可以入组。
18. 丙氨酸氨基转移酶/天冬氨酸氨基转移酶 (ALT/AST) ≤ 2.5 × ULN 或 ≤ 5 x ULN 在有肝脏受累的患者中。

19. 如果女性患者未怀孕、未哺乳并且至少满足以下条件之一，则有资格参加：

    不是育龄妇女 (WOCBP) 或同意在治疗期间和最后一剂研究治疗后至少 180 天使用高效避孕方法的 WOCBP，并且在此期间不捐卵。

20. 男性患者必须同意在治疗期间和研究治疗的最后一剂后至少 180 天内使用避孕药，并且在此期间不要捐献精子。

队列 1b、2a、2c、3 和 4a：

1. 能够理解并愿意为研究提供书面知情同意书 (ICF)。
2. 年龄 ≥ 18 岁。
3. 通过当地机构的聚合酶链反应 (PCR)/免疫组织化学或下一代测序 (NGS) 测定法确认的经组织学或细胞学证实的 CRC 和 MSS/MMR 熟练状态。

4. 必须接受过 IV 期疾病的一线 SoC 全身治疗（医生选择）并完成治疗。 他们在完成此治疗时必须有持续的部分反应 (PR) 或稳定的疾病 (SD)，完成由研究者定义的治疗，但至少需要 4 个月。

   注意：患者可能也曾接受过II期或III期结直肠癌的辅助治疗，但如果治疗结束后超过6个月复发，II期和III期的辅助治疗将不被视为既往治疗线.

5. 根据 RECIST v1.1，由当地现场调查员/放射科医生评估确定，存在至少 1 个可通过计算机断层扫描或磁共振成像测量的病变。
6. 存在至少一个适合配对活检的转移性病灶（同一病灶要进行两次活检，分别在基线和 D36），最好不是用于测量的那个。 但是，必须优先考虑肝脏病变。 仅当患者没有肝脏病变或肝脏病变不适合配对活检（例如， 由于其大小或位置），或者根据研究者的判断，肝活检对患者的健康/状况存在风险或带来不便。 在这种情况下，如果患者根本没有适合活检的病灶，主办方可能会根据具体情况放弃配对活检。
7. 愿意接受两次活检（必须优先考虑肝脏病变）。 如果研究者判断活组织检查对患者的健康/状况有风险或造成不便，申办者可能会根据具体情况放弃活组织检查。
8. ECOG 体能状态 0 到 2。
9. 预期寿命至少6个月。
10. 已将最近的先前治疗的所有毒性和任何毒性作用解决为 1 级或更低（脱发除外）。 ≤ 2 级神经病变和 ≤ 2 级疲劳的患者例外，可以入组。
11. 在研究治疗开始前 ≤ 7 天，由实验室参数定义的足够的肾、肝、甲状腺和血液功能。
12. 中性粒细胞绝对计数≥1.5×109/L。
13. 淋巴细胞绝对计数≥0.5×109/L。
14. 血小板≥100×109/L。
15. 血红蛋白水平 ≥ 9 g/dL。
16. 根据Cockcroft-Gault公式（见附录6）测量或计算的肌酐清除率（也可用肾小球滤过率代替肌酐清除率）≥50 mL/min。
17. 总胆红素≤ 1.5 × ULN；如果总胆红素 > 1.5 x ULN，则直接胆红素必须≤ 1.5 x ULN。 如果总胆红素≤ 3 × ULN，已知患有吉尔伯特综合征的患者可以入组。
18. ALT/AST ≤ 2.5 × ULN 或 ≤ 5 × ULN 在有肝脏受累的患者中。

19. 如果女性患者未怀孕、未哺乳并且至少满足以下条件之一，则有资格参加：

    不是育龄妇女 (WOCBP) 或同意在治疗期间和最后一剂研究治疗后至少 180 天使用高效避孕方法的 WOCBP，并且在此期间不捐卵。

20. 男性患者必须同意在治疗期间和研究治疗的最后一剂后至少 180 天内使用避孕药，并且在此期间不要捐献精子。

特定于群组 3、4a、4b：

1. 患者同意遵守说明和注意事项（见第 4.4.1 节） 与潜在的 VSV-GP128 脱落有关。

队列 2b 和 4b：

1. 能够理解并愿意为研究提供书面知情同意书 (ICF)。
2. 年龄 ≥ 18 岁。
3. 组织学或细胞学证实的 CRC 和 MSS/MMR 熟练状态由当地机构的 PCR/免疫组织化学或 NGS 测定证实。
4. 肝脏受限的 IV 期 CRC 的放射学证据 (CT/MRI)。

5. 必须接受过针对 IV 期疾病的一线新辅助 SoC 全身治疗（医生选择）。 可能已经接受长达 16 周的这种系统性 SoC 治疗。

   注意：患者可能也曾接受过II期或III期结直肠癌的辅助治疗，但如果治疗结束后超过6个月复发，II期和III期的辅助治疗将不被视为既往治疗线.

6. 新辅助化疗后没有疾病进展。
7. 有资格进行 R0 完全肝转移切除术（如果原发肿瘤已经切除）或 R0 完全同时联合切除（如果原发肿瘤仍在原位，则同时切除肝转移和原发肿瘤）并具有治愈目的。
8. ECOG 体能状态 0 到 2。
9. 预期寿命至少12个月。
10. 在研究治疗开始前 ≤ 7 天，由实验室参数定义的足够的肾、肝、甲状腺和血液功能。
11. 中性粒细胞绝对计数≥1.5×109 /L。
12. 淋巴细胞绝对计数≥0.5×109/L。
13. 血小板≥100×109/L。
14. 血红蛋白水平 ≥ 9 g/dL。
15. 根据Cockcroft-Gault公式（见附录6）测量或计算的肌酐清除率（也可用肾小球滤过率代替肌酐清除率）≥50 mL/min。
16. 总胆红素≤ 1.5 × ULN；如果总胆红素 > 1.5 x ULN，则直接胆红素必须≤ 1.5 x ULN。 如果总胆红素≤ 3 × ULN，已知患有吉尔伯特综合征的患者可以入组。
17. ALT/AST ≤ 2.5 × ULN 或 ≤ 5 × ULN 在有肝脏受累的患者中。

18. 如果女性患者未怀孕、未哺乳并且至少满足以下条件之一，则有资格参加：

    不是育龄妇女 (WOCBP) 或同意在治疗期间和最后一剂研究治疗后至少 180 天使用高效避孕方法的 WOCBP，并且在此期间不捐卵。

19. 男性患者必须同意在治疗期间和研究治疗的最后一剂后至少 180 天内使用避孕药，并且在此期间不要捐献精子。

排除标准：

所有队列：

1. 不愿意或不能遵守协议要求或给予知情同意。
2. 胃肠道肠梗阻（部分或完全）。
3. 参与任何其他使用研究性研究药物或设备的研究都需要获得 Medical Monitor 的批准。
4. 研究治疗给药前 4 周或 5 个半衰期（以较短者为准）内的既往单克隆抗体，贝伐珠单抗 (Avastin®)、西妥昔单抗 (Erbitux®) 和帕尼单抗 (Vectibix®) 除外，它们可能在 15 天内接受过从研究治疗开始。 支持性治疗（例如 狄诺塞麦）可在研究治疗之前和期间使用。
5. 既往接受检查点抑制剂治疗（抗程序性死亡 1（抗 PD-1）、抗程序性死亡配体 1（抗 PD-L1）、抗细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4（抗 CTLA-4） )). 患者也不得接受任何研究性免疫治疗。
6. 研究治疗开始后 15 天内进行过既往化疗或靶向小分子治疗。
7. 在入组后 2 周内或在对中枢神经系统 (CNS) 放疗的情况下，在入组后 4 周内进行过既往放疗，这需要 ≥ 4 周的清除期。 患者必须已从所有辐射相关毒性中恢复过来，不需要皮质类固醇，也没有患过放射性肺炎。
8. 入组前 12 周内进行过重大（根据研究者的判断）手术。
9. 已知的其他正在进展或需要积极治疗的恶性肿瘤，或研究开始后 2 年内有其他恶性肿瘤的病史，但已治愈的皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌、浅表性膀胱癌、前列腺上皮内肿瘤、前列腺原位癌除外宫颈癌、导管癌或乳腺小叶原位癌，或其他非浸润性或惰性恶性肿瘤，或患者在治愈性治疗后已无病 > 1 年的癌症。
10. 免疫抑制包括在注射部位或附近继续使用全身性（泼尼松剂量相当于 > 10 mg）或局部类固醇（不包括吸入和含眼药水的皮质类固醇）或使用免疫抑制剂治疗任何并发情况。 所有其他皮质类固醇必须在首次研究治疗给药前 4 周以上停用。
11. 先前接种过针对 mCRC 的疫苗（治疗性和/或预防性）。
12. 怀孕/哺乳期妇女或不愿在学习期间遵守可接受的避孕方法。
13. 自身免疫病史，包括除白斑病或儿童哮喘外的任何活动性自身免疫病。
14. 需要局部免疫抑制剂的皮肤病。
15. 需要全身抗体、抗真菌或抗病毒治疗的慢性或并发活动性传染病。
16. 人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染的已知病史或获得性免疫缺陷综合症 (AIDS) 的已知病史。 除非当地卫生当局强制要求，否则不需要进行 HIV 检测。

17. 已知有乙型肝炎（乙型肝炎病毒表面抗原 [HBsAg] 反应性）或丙型肝炎（HCV RNA）病史或阳性。

    注意：必须进行测试以确定是否合格。 - 乙型肝炎病毒 DNA 在筛查时必须检测不到且 HBsAg 阴性。- 在 HCV RNA 不是护理标准的一部分的国家/地区，允许进行丙型肝炎抗体检测以进行筛查。 在这些情况下，HCV 抗体阳性患者将被排除在外。- 如果在筛选访视时检测不到 HCV RNA，则允许接受过明确的 HCV 治疗的患者。

18. 已知活动性 CNS 转移和/或癌性脑膜炎。
19. 已知脑水肿。
20. 在研究治疗开始前 30 天内接受过活疫苗。 活疫苗的例子包括但不限于以下：麻疹、腮腺炎、风疹、水痘、黄热病、狂犬病、卡介苗和伤寒疫苗。 注射用季节性流感疫苗一般为灭活病毒疫苗，允许接种。 但是，鼻内流感疫苗 (FluMist®) 是减毒活疫苗，不允许使用。 允许在研究治疗之前和期间接种非活疫苗的 COVID-19 疫苗。 但是，不应在 ATP128 研究药物的±2 天内和 VSV-GP128 研究药物的±15 天内接种 COVID-19。
21. 对任何研究药物或研究药物成分过敏或超敏反应的历史。

22. 研究者认为患者不适合参加试验的任何情况。

    队列 1b、2a、2b、2c、3、4a 和 4b：

23. 已接受超过 1 线的 IV 期疾病治疗（队列 2b 中的新辅助治疗计为 1 线）。
24. 最近 5 年内有肺炎病史。
25. 活动性间质性肺病 (ILD)/肺炎或需要全身性类固醇治疗的 ILD/肺炎病史和/或脉搏血氧饱和度“在室内空气中”低于 92%。

26. 任何以下心脏标准：

    • 平均静息校正 QT 间期 (QTc) > 470 毫秒。
    • 静息心电图节律、传导或形态的任何临床重要异常（由研究者评估），例如完全性左束支传导阻滞、三度心脏传导阻滞。
    • 任何增加 QTc 延长风险或心律失常事件风险的因素，例如心力衰竭、低钾血症、先天性长 QT 综合征、长 QT 综合征家族史或 40 岁以下不明原因猝死，或任何已知会延长 QT 的伴随药物间隔（根据机构指南）。
    • 射血分数 (EF) < 55% 或机构标准的正常下限将被排除在外。 只有在研究者（或治疗医师或两者）怀疑心脏病对 EF 有负面影响的情况下，才会在筛选期间根据当地标准使用适当的方法测量 EF 以确认资格（例如 超声心动图 [ECHO]、多门采集扫描 [MUGA]。 可以接受在第一次研究治疗给药前不超过 6 个月的 EF 历史测量值，前提是有临床证据表明 EF 值在研究者或治疗医师或两者的意见中没有恶化。

特定于群组 3、4a、4b：

1. 以前使用基于 VSV 的药物进行过治疗。
2. 在研究治疗开始前一个月内使用他莫昔芬。