Étude de phase 1b pour évaluer l'ATP128, le VSV-GP128 et le BI 754091 chez des patients atteints d'un cancer colorectal de stade IV (KISIMA-01)

Critère d'intégration:

Cohorte 1a

1. Capacité à comprendre et volonté de fournir un consentement éclairé écrit (ICF) pour l'étude.
2. Âge ≥ 18 ans.
3. Patient atteint d'un CCR de stade IV histologiquement ou cytologiquement confirmé qui n'a pas répondu aux traitements standards.
4. Doit avoir reçu un traitement systémique standard de soins consistant en un traitement à base de fluoropyrimidinoxaliplatine et / ou d'irinotécan pour le CCR de stade IV.
5. Présence d'au moins 1 lésion mesurable par tomodensitométrie ou imagerie par résonance magnétique selon RECIST v1.1 tel que déterminé par l'évaluation de l'investigateur/radiologue du site local.
6. Présence d'au moins une lésion hépatique justiciable d'une biopsie répétée, idéalement pas celle utilisée pour la mesure.
7. Volonté de subir deux biopsies hépatiques fraîches (pré-traitement et sur-traitement).
8. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 2.
9. Espérance de vie d'au moins 3 mois.
10. Résolution de toutes les toxicités et de tout effet toxique du traitement antérieur le plus récent au grade 1 ou moins (sauf l'alopécie). Les patients atteints de neuropathie de grade ≤ 2 et de fatigue de grade ≤ 2 sont une exception et peuvent s'inscrire.
11. Fonctions rénales, hépatiques et hématologiques adéquates telles que définies par les paramètres de laboratoire ≤ 7 jours avant le début du traitement de l'étude.
12. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 × 109/L.
13. Numération lymphocytaire absolue ≥ 0,5 × 109/L.
14. Plaquettes ≥ 100 × 109/L.
15. Taux d'hémoglobine ≥ 9 g/dL.
16. Clairance de la créatinine mesurée ou calculée (le débit de filtration glomérulaire peut également être utilisé à la place de la clairance de la créatinine) ≥ 50 mL/min selon la formule de Cockcroft-Gault.
17. Bilirubine totale ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN) ; si la bilirubine totale est > 1,5 x LSN alors la bilirubine directe doit être ≤ 1,5 x LSN. Les patients atteints du syndrome de Gilbert connu peuvent s'inscrire si la bilirubine totale ≤ 3 × LSN.
18. Alanine aminotransférase/aspartate aminotransférase (ALT/AST) ≤ 2,5 × LSN ou ≤ 5 x LSN chez les patients présentant une atteinte hépatique.

19. Une patiente est éligible pour participer si elle n'est pas enceinte, n'allaite pas, et au moins une des conditions suivantes s'applique :

    Pas une femme en âge de procréer (WOCBP) OU une WOCBP qui accepte d'utiliser des méthodes contraceptives hautement efficaces pendant la période de traitement et pendant au moins 180 jours après la dernière dose du traitement à l'étude et de s'abstenir de donner des ovules pendant cette période.

20. Un patient de sexe masculin doit accepter d'utiliser un contraceptif pendant la période de traitement et pendant au moins 180 jours après la dernière dose du traitement à l'étude et s'abstenir de donner du sperme pendant cette période.

Cohortes 1b, 2a, 2c, 3 et 4a :

1. Capacité à comprendre et volonté de fournir un consentement éclairé écrit (ICF) pour l'étude.
2. Âge ≥ 18 ans.
3. Statut compétent histologiquement ou cytologiquement confirmé en CRC et MSS/MMR confirmé par réaction en chaîne par polymérase (PCR)/immunohistochimie ou test de séquençage de nouvelle génération (NGS) dans un établissement local.

4. Doit avoir reçu une première ligne de thérapie systémique SoC (choix du médecin) pour la maladie de stade IV et avoir terminé la thérapie. Ils doivent avoir une réponse partielle (RP) en cours ou une maladie stable (SD) à la fin de cette thérapie, la fin de la thérapie telle que définie par l'investigateur, cependant, avec un nombre minimum de 4 mois.

   Remarque : Le patient peut également avoir reçu un traitement adjuvant antérieur pour un cancer colorectal de stade II ou III, cependant le traitement adjuvant pour les stades II et III ne sera pas considéré comme une ligne de traitement préalable en cas de rechute plus de 6 mois après la fin du traitement .

5. Présence d'au moins 1 lésion mesurable par tomodensitométrie ou imagerie par résonance magnétique selon RECIST v1.1 tel que déterminé par l'évaluation de l'investigateur/radiologue du site local.
6. Présence d'au moins une lésion métastatique justiciable de biopsies jumelées (même lésion à biopsier deux fois, à l'inclusion et à J36), idéalement pas celle servant à la mesure. Cependant, les lésions hépatiques doivent être priorisées. Les biopsies de lésions métastatiques non hépatiques peuvent être prélevées uniquement si le patient n'a pas de lésion hépatique ou si la lésion hépatique ne se prête pas à des biopsies appariées (par ex. en raison de sa taille ou de son emplacement) ou si la biopsie du foie représente un risque ou un inconvénient indu pour la santé/l'état du patient selon le jugement de l'investigateur. Dans de tels cas, lorsqu'un patient ne présente aucune lésion se prêtant à une biopsie, les biopsies jumelées peuvent être annulées par le commanditaire au cas par cas.
7. Volonté de subir deux biopsies (la lésion hépatique doit être prioritaire). Si l'investigateur juge que les biopsies présentent un risque ou un inconvénient indu pour la santé/l'état du patient, le commanditaire peut y renoncer au cas par cas.
8. Statut de performance ECOG de 0 à 2.
9. Espérance de vie d'au moins 6 mois.
10. A une résolution de toutes les toxicités et de tout effet toxique du traitement antérieur le plus récent jusqu'au grade 1 ou moins (sauf l'alopécie). Les patients atteints de neuropathie de grade ≤ 2 et de fatigue de grade ≤ 2 sont une exception et peuvent s'inscrire.
11. Fonctions rénales, hépatiques, thyroïdiennes et hématologiques adéquates telles que définies par les paramètres de laboratoire ≤ 7 jours avant le début du traitement de l'étude.
12. Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1,5 × 109/L.
13. Numération lymphocytaire absolue ≥ 0,5 × 109/L.
14. Plaquettes ≥ 100 × 109/L.
15. Taux d'hémoglobine ≥ 9 g/dL.
16. Clairance de la créatinine mesurée ou calculée (le débit de filtration glomérulaire peut également être utilisé à la place de la clairance de la créatinine) ≥ 50 mL/min selon la formule de Cockcroft-Gault (voir annexe 6).
17. Bilirubine totale ≤ 1,5 × LSN ; si la bilirubine totale est > 1,5 x LSN alors la bilirubine directe doit être ≤ 1,5 x LSN. Les patients atteints du syndrome de Gilbert connu peuvent s'inscrire si la bilirubine totale ≤ 3 × LSN.
18. ALT/AST ≤ 2,5 × LSN ou ≤ 5 × LSN chez les patients présentant une atteinte hépatique.

19. Une patiente est éligible pour participer si elle n'est pas enceinte, n'allaite pas, et au moins une des conditions suivantes s'applique :

    Pas une femme en âge de procréer (WOCBP) OU une WOCBP qui accepte d'utiliser des méthodes contraceptives hautement efficaces pendant la période de traitement et pendant au moins 180 jours après la dernière dose du traitement à l'étude et de s'abstenir de donner des ovules pendant cette période.

20. Un patient de sexe masculin doit accepter d'utiliser un contraceptif pendant la période de traitement et pendant au moins 180 jours après la dernière dose du traitement à l'étude et s'abstenir de donner du sperme pendant cette période.

Spécifique aux cohortes 3, 4a, 4b :

1. Le patient s'engage à suivre les instructions et les précautions (voir rubrique 4.4.1) lié à l'excrétion potentielle de VSV-GP128.

Cohortes 2b et 4b :

1. Capacité à comprendre et volonté de fournir un consentement éclairé écrit (ICF) pour l'étude.
2. Âge ≥ 18 ans.
3. Confirmé histologiquement ou cytologiquement CRC et statut compétent MSS / MMR confirmé par PCR / immunohistochimie ou test NGS dans l'institution locale.
4. Preuve radiologique (TDM/IRM) d'un CCR de stade IV limité au foie.

5. Doit avoir reçu une thérapie systémique SoC néoadjuvante de première intention (choix du médecin) pour la maladie de stade IV. Peut avoir reçu jusqu'à 16 semaines de cette thérapie systémique SoC.

   Remarque : Le patient peut également avoir reçu un traitement adjuvant antérieur pour un cancer colorectal de stade II ou III, cependant le traitement adjuvant pour les stades II et III ne sera pas considéré comme une ligne de traitement préalable en cas de rechute plus de 6 mois après la fin du traitement .

6. Absence de progression de la maladie après chimiothérapie néoadjuvante.
7. Éligible à la métastasectomie hépatique complète R0 (si la tumeur primaire a déjà été retirée) ou à la résection combinée simultanée complète R0 (résection des métastases hépatiques et de la tumeur primaire si la tumeur primaire est toujours en place) à visée curative.
8. Statut de performance ECOG de 0 à 2.
9. Espérance de vie d'au moins 12 mois.
10. Fonctions rénales, hépatiques, thyroïdiennes et hématologiques adéquates telles que définies par les paramètres de laboratoire ≤ 7 jours avant le début du traitement de l'étude.
11. Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1,5 × 109/L.
12. Nombre absolu de lymphocytes ≥ 0,5 × 109/L.
13. Plaquettes ≥ 100 × 109/L.
14. Taux d'hémoglobine ≥ 9 g/dL.
15. Clairance de la créatinine mesurée ou calculée (le débit de filtration glomérulaire peut également être utilisé à la place de la clairance de la créatinine) ≥ 50 mL/min selon la formule de Cockcroft-Gault (voir annexe 6).
16. Bilirubine totale ≤ 1,5 × LSN ; si la bilirubine totale est > 1,5 x LSN alors la bilirubine directe doit être ≤ 1,5 x LSN. Les patients atteints du syndrome de Gilbert connu peuvent s'inscrire si la bilirubine totale ≤ 3 × LSN.
17. ALT/AST ≤ 2,5 × LSN ou ≤ 5 × LSN chez les patients présentant une atteinte hépatique.

18. Une patiente est éligible pour participer si elle n'est pas enceinte, n'allaite pas, et au moins une des conditions suivantes s'applique :

    Pas une femme en âge de procréer (WOCBP) OU une WOCBP qui accepte d'utiliser des méthodes contraceptives hautement efficaces pendant la période de traitement et pendant au moins 180 jours après la dernière dose du traitement à l'étude et de s'abstenir de donner des ovules pendant cette période.

19. Un patient de sexe masculin doit accepter d'utiliser un contraceptif pendant la période de traitement et pendant au moins 180 jours après la dernière dose du traitement à l'étude et s'abstenir de donner du sperme pendant cette période.

Critère d'exclusion:

Toutes les cohortes :

1. Refus ou incapacité de suivre les exigences du protocole ou de donner un consentement éclairé.
2. Occlusion intestinale gastro-intestinale (partielle ou complète).
3. La participation à toute autre étude avec un médicament ou un dispositif expérimental nécessite l'approbation du moniteur médical.
4. Anticorps monoclonal antérieur dans les 4 semaines ou 5 demi-vies (selon la plus courte) avant l'administration du traitement à l'étude à l'exception du bevacizumab (Avastin®), du cetuximab (Erbitux®) et du panitumumab (Vectibix®) qui peuvent avoir été reçus dans les 15 jours depuis le début du traitement à l'étude. Soins de support (par ex. denosumab) peut être utilisé avant et pendant le traitement de l'étude.
5. Traitement antérieur avec des inhibiteurs de points de contrôle (anti-mort programmée 1 (anti-PD-1), anti-mort programmée-ligand 1 (anti-PD-L1), anti-cytotoxique T-lymphocyte-associated protein 4 (anti-CTLA-4 )). Les patients ne doivent pas non plus avoir reçu d'immunothérapie expérimentale.
6. Chimiothérapie antérieure ou thérapie ciblée à petites molécules dans les 15 jours suivant le début du traitement à l'étude.
7. Radiothérapie antérieure dans les 2 semaines suivant l'inscription ou dans les 4 semaines suivant l'inscription dans le cas d'une radiothérapie du système nerveux central (SNC), qui nécessite un lavage ≥ 4 semaines. Les patients doivent avoir récupéré de toutes les toxicités liées aux rayonnements, ne pas avoir besoin de corticostéroïdes et ne pas avoir eu de pneumonite radique.
8. Chirurgie majeure (selon le jugement de l'investigateur) dans les 12 semaines précédant l'inscription.
9. Malignité supplémentaire connue qui progresse ou nécessite un traitement actif, ou antécédents d'une autre malignité dans les 2 ans suivant l'entrée à l'étude, à l'exception d'un carcinome basocellulaire ou épidermoïde guéri de la peau, d'un cancer superficiel de la vessie, d'un néoplasme intraépithélial de la prostate, d'un carcinome in situ du col de l'utérus, carcinome canalaire ou lobulaire in situ du sein, ou autre tumeur maligne non invasive ou indolente, ou cancers dont la patiente est indemne depuis > 1 an, après traitement à visée curative.
10. Immunosuppression, y compris l'utilisation continue de stéroïdes systémiques (à une dose équivalente de prednisone > 10 mg) ou topiques au niveau ou à proximité du site d'injection (à l'exclusion des corticostéroïdes inhalés et contenant des gouttes ophtalmiques) ou l'utilisation d'agents immunosuppresseurs pour toute affection concomitante. Tous les autres corticostéroïdes doivent être arrêtés > 4 semaines avant la première administration du traitement de l'étude.
11. Vaccination antérieure (soit thérapeutique et/ou prophylactique) contre le mCRC.
12. Femmes enceintes / allaitantes ou refusant de se conformer aux méthodes contraceptives acceptables pendant le cours d'études.
13. Antécédents de maladie auto-immune, y compris toute maladie auto-immune active à l'exception du vitiligo ou de l'asthme infantile.
14. Maladie dermatologique nécessitant un agent immunosuppresseur local.
15. Maladie infectieuse active chronique ou concomitante nécessitant des anticorps systémiques, un traitement antifongique ou antiviral.
16. Antécédents médicaux connus d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou antécédents médicaux connus de syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA). Le test de dépistage du VIH n'est pas obligatoire à moins d'être mandaté par l'autorité sanitaire locale.

17. A des antécédents connus ou est positif pour l'hépatite B (antigène de surface du virus de l'hépatite B [HBsAg] réactif) ou l'hépatite C (ARN du VHC).

    Remarque : Des tests doivent être effectués pour déterminer l'éligibilité. - L'ADN du virus de l'hépatite B doit être indétectable et HBsAg négatif lors de la visite de dépistage.- Le dépistage des anticorps anti-hépatite C est autorisé à des fins de dépistage dans les pays où l'ARN du VHC ne fait pas partie des normes de soins. Dans ces cas, les patients positifs pour les anticorps anti-VHC seront exclus.- Les patients qui ont reçu un traitement définitif contre le VHC sont autorisés si l'ARN du VHC est indétectable lors de la visite de dépistage.

18. Métastase active connue du SNC et/ou méningite carcinomateuse.
19. Œdème cérébral connu.
20. Vaccin vivant reçu dans les 30 jours précédant le début du traitement à l'étude. Des exemples de vaccins vivants comprennent, mais sans s'y limiter, les suivants : rougeole, oreillons, rubéole, varicelle, fièvre jaune, rage, Bacillus Calmette-Guérin et vaccin contre la typhoïde. Les vaccins contre la grippe saisonnière pour injection sont généralement des vaccins à virus tué et sont autorisés. cependant, les vaccins antigrippaux intranasaux (FluMist®) sont des vaccins vivants atténués et ne sont pas autorisés. Les vaccins COVID-19 qui ne sont pas des vaccins vivants sont autorisés avant et pendant le traitement de l'étude. Cependant, une vaccination contre le COVID-19 ne doit pas avoir lieu dans les ± 2 jours suivant le médicament à l'étude ATP128 et ± 15 jours après le médicament à l'étude VSV-GP128.
21. Antécédents d'allergie ou d'hypersensibilité à l'un des médicaments à l'étude ou composants du médicament à l'étude.

22. Toute condition au jugement de l'investigateur qui rend le patient inapte à participer à l'essai.

    Cohortes 1b, 2a, 2b, 2c, 3, 4a et 4b :

23. A reçu plus d'une ligne de traitement pour la maladie de stade IV (le traitement néoadjuvant dans la cohorte 2b compte pour 1 ligne).
24. Antécédents de pneumonite au cours des 5 dernières années.
25. Pneumopathie interstitielle active (PPI)/pneumonie ou antécédent de PPI/pneumonie nécessitant un traitement par stéroïdes systémiques et/ou dont l'oxymétrie de pouls est inférieure à 92 % "à l'air ambiant".

26. L'un des critères cardiaques suivants :

    • Intervalle QT moyen corrigé au repos (QTc) > 470 msec.
    • Toute anomalie cliniquement importante (telle qu'évaluée par l'investigateur) dans le rythme, la conduction ou la morphologie des ECG au repos, par exemple, bloc de branche gauche complet, bloc cardiaque du troisième degré.
    • Tout facteur augmentant le risque d'allongement de l'intervalle QTc ou le risque d'événements arythmiques tels que l'insuffisance cardiaque, l'hypokaliémie, le syndrome du QT long congénital, les antécédents familiaux de syndrome du QT long ou de mort subite inexpliquée de moins de 40 ans, ou tout médicament concomitant connu pour allonger l'intervalle QT intervalle (selon les directives institutionnelles).
    • La fraction d'éjection (FE) < 55 % ou la limite inférieure de la normale de la norme institutionnelle sera exclue. Ce n'est que dans les cas où l'investigateur (ou le médecin traitant ou les deux) soupçonne une maladie cardiaque ayant un effet négatif sur la FE que la FE sera mesurée lors du dépistage en utilisant une méthode appropriée selon les normes locales pour confirmer l'éligibilité (par ex. échocardiogramme [ECHO], balayage d'acquisition multi-fenêtres [MUGA]. Une mesure historique de la FE datant de moins de 6 mois avant la première administration du traitement à l'étude peut être acceptée à condition qu'il existe des preuves cliniques que la valeur de la FE ne s'est pas aggravée depuis cette mesure de l'avis de l'investigateur ou du médecin traitant ou des deux.

Spécifique aux cohortes 3, 4a, 4b :

1. Traitement antérieur avec des agents à base de VSV.
2. Utilisation de tamoxifène dans le mois précédant le début du traitement à l'étude.