Phase-1b-Studie zur Bewertung von ATP128, VSV-GP128 und BI 754091 bei Patienten mit Darmkrebs im Stadium IV (KISIMA-01)

Einschlusskriterien:

Kohorte 1a

1. Fähigkeit zu verstehen und Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung (ICF) für die Studie abzugeben.
2. Alter ≥ 18 Jahre.
3. Patient mit histologisch oder zytologisch bestätigtem KRK im Stadium IV, bei dem Standardtherapien versagt haben.
4. Muss eine systemische Standardbehandlung erhalten haben, die aus Fluorpyrimidin-Oxaliplatin und / oder einer auf Irinotecan basierenden Therapie für CRC-Erkrankungen im Stadium IV besteht.
5. Vorhandensein von mindestens 1 messbaren Läsion durch Computertomographie oder Magnetresonanztomographie gemäß RECIST v1.1, wie durch die Beurteilung des lokalen Prüfarztes/Radiologen festgestellt.
6. Vorhandensein mindestens einer Leberläsion, die für eine wiederholte Biopsie geeignet ist, idealerweise nicht diejenige, die zur Messung verwendet wird.
7. Bereitschaft zu zwei frischen Leberbiopsien (Vorbehandlung und Nachbehandlung).
8. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 bis 2.
9. Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten.
10. Auflösung aller Toxizitäten und aller toxischen Wirkungen der letzten vorangegangenen Therapie auf Grad 1 oder weniger (außer Alopezie). Patienten mit Neuropathie ≤ Grad 2 und Müdigkeit ≤ 2. Grad sind eine Ausnahme und können aufgenommen werden.
11. Angemessene Nieren-, Leber- und hämatologische Funktionen gemäß Definition durch Laborparameter ≤ 7 Tage vor Beginn der Studienbehandlung.
12. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 × 109/l.
13. Absolute Lymphozytenzahl ≥ 0,5 × 109/l.
14. Blutplättchen ≥ 100 × 109/l.
15. Hämoglobinspiegel ≥ 9 g/dl.
16. Gemessene oder berechnete Kreatinin-Clearance (anstelle der Kreatinin-Clearance kann auch die glomeruläre Filtrationsrate verwendet werden) ≥ 50 ml/min nach der Formel von Cockcroft-Gault.
17. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN); Wenn das Gesamtbilirubin > 1,5 x ULN ist, muss das direkte Bilirubin ≤ 1,5 x ULN sein. Patienten mit bekanntem Gilbert-Syndrom können aufgenommen werden, wenn das Gesamtbilirubin ≤ 3 × ULN ist.
18. Alaninaminotransferase/Aspartataminotransferase (ALT/AST) ≤ 2,5 × ULN oder ≤ 5 × ULN bei Patienten mit Leberbeteiligung.

19. Eine Patientin ist teilnahmeberechtigt, wenn sie nicht schwanger ist, nicht stillt und mindestens eine der folgenden Bedingungen zutrifft:

    Keine Frau im gebärfähigen Alter (WOCBP) ODER eine WOCBP, die sich bereit erklärt, während des Behandlungszeitraums und für mindestens 180 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung hochwirksame Verhütungsmethoden anzuwenden und während dieses Zeitraums auf eine Eizellspende zu verzichten.

20. Ein männlicher Patient muss zustimmen, während der Behandlungsdauer und für mindestens 180 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments ein Verhütungsmittel anzuwenden und während dieser Zeit keine Samen zu spenden.

Kohorten 1b, 2a, 2c, 3 und 4a:

1. Fähigkeit zu verstehen und Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung (ICF) für die Studie abzugeben.
2. Alter ≥ 18 Jahre.
3. Histologisch oder zytologisch bestätigter CRC- und MSS/MMR-Kompetenzstatus, bestätigt durch Polymerase-Kettenreaktion (PCR)/Immunhistochemie oder Next-Generation-Sequencing (NGS)-Assay an der örtlichen Institution.

4. Muss eine systemische SoC-Erstlinientherapie (nach Wahl des Arztes) für Krankheit im Stadium IV erhalten und die Therapie abgeschlossen haben. Sie müssen bei Abschluss dieser Therapie ein anhaltendes partielles Ansprechen (PR) oder eine stabile Erkrankung (SD) aufweisen, wobei der Abschluss der Therapie wie vom Prüfarzt definiert, jedoch mit einer Mindestanzahl von 4 Monaten.

   Hinweis: Der Patient kann auch eine vorherige adjuvante Therapie für Darmkrebs im Stadium II oder III erhalten haben, jedoch wird die adjuvante Behandlung für Stadium II und III im Falle eines Rückfalls mehr als 6 Monate nach dem Ende der Behandlung nicht als vorherige Therapielinie betrachtet .

5. Vorhandensein von mindestens 1 messbaren Läsion durch Computertomographie oder Magnetresonanztomographie gemäß RECIST v1.1, wie durch die Beurteilung des lokalen Prüfarztes/Radiologen festgestellt.
6. Vorhandensein von mindestens einer metastatischen Läsion, die für gepaarte Biopsien zugänglich ist (dieselbe Läsion muss zweimal biopsiert werden, zu Studienbeginn und am Tag 36), idealerweise nicht diejenige, die für die Messung verwendet wird. Leberläsionen müssen jedoch priorisiert werden. Biopsien von Nicht-Lebermetastasen dürfen nur entnommen werden, wenn der Patient keine Leberläsion hat oder wenn die Leberläsion nicht für paarweise Biopsien geeignet ist (z. aufgrund ihrer Größe oder Lage) oder wenn die Leberbiopsie ein Risiko oder eine unangemessene Unannehmlichkeit für die Gesundheit/den Zustand des Patienten nach Ermessen des Prüfarztes darstellt. In solchen Fällen, in denen ein Patient überhaupt keine Läsion hat, die für eine Biopsie geeignet ist, kann der Sponsor von Fall zu Fall auf die gepaarten Biopsien verzichten.
7. Bereitschaft zu zwei Biopsien (Leberläsion muss priorisiert werden). Wenn der Prüfarzt die Biopsien als Risiko oder unangemessene Unannehmlichkeit für die Gesundheit/den Zustand des Patienten einstuft, kann der Sponsor von Fall zu Fall darauf verzichten.
8. ECOG-Leistungsstatus 0 bis 2.
9. Lebenserwartung von mindestens 6 Monaten.
10. Beseitigt alle Toxizitäten und alle toxischen Wirkungen der letzten vorherigen Therapie auf Grad 1 oder weniger (außer Alopezie). Patienten mit Neuropathie ≤ Grad 2 und Müdigkeit ≤ 2. Grad sind eine Ausnahme und können aufgenommen werden.
11. Angemessene Nieren-, Leber-, Schilddrüsen- und hämatologische Funktionen gemäß Definition durch Laborparameter ≤ 7 Tage vor Beginn der Studienbehandlung.
12. Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,5 × 109/l.
13. Absolute Lymphozytenzahl ≥ 0,5 × 109/l.
14. Blutplättchen ≥ 100 × 109/l.
15. Hämoglobinspiegel ≥ 9 g/dl.
16. Gemessene oder berechnete Kreatinin-Clearance (glomeruläre Filtrationsrate kann auch anstelle der Kreatinin-Clearance verwendet werden) ≥ 50 ml/min gemäß der Formel von Cockcroft-Gault (siehe Anhang 6).
17. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × ULN; Wenn das Gesamtbilirubin > 1,5 x ULN ist, muss das direkte Bilirubin ≤ 1,5 x ULN sein. Patienten mit bekanntem Gilbert-Syndrom können aufgenommen werden, wenn das Gesamtbilirubin ≤ 3 × ULN ist.
18. ALT/AST ≤ 2,5 × ULN oder ≤ 5 × ULN bei Patienten mit Leberbeteiligung.

19. Eine Patientin ist teilnahmeberechtigt, wenn sie nicht schwanger ist, nicht stillt und mindestens eine der folgenden Bedingungen zutrifft:

    Keine Frau im gebärfähigen Alter (WOCBP) ODER eine WOCBP, die sich bereit erklärt, während des Behandlungszeitraums und für mindestens 180 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung hochwirksame Verhütungsmethoden anzuwenden und während dieses Zeitraums auf eine Eizellspende zu verzichten.

20. Ein männlicher Patient muss zustimmen, während der Behandlungsdauer und für mindestens 180 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments ein Verhütungsmittel anzuwenden und während dieser Zeit keine Samen zu spenden.

Spezifisch für die Kohorten 3, 4a, 4b:

1. Der Patient stimmt zu, die Anweisungen und Vorsichtsmaßnahmen zu befolgen (siehe Abschnitt 4.4.1) im Zusammenhang mit potenziellem VSV-GP128-Shedding.

Kohorten 2b und 4b:

1. Fähigkeit zu verstehen und Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung (ICF) für die Studie abzugeben.
2. Alter ≥ 18 Jahre.
3. Histologisch oder zytologisch bestätigter CRC- und MSS/MMR-Kompetenzstatus, bestätigt durch PCR/Immunhistochemie oder NGS-Assay in der örtlichen Einrichtung.
4. Radiologischer Nachweis (CT/MRT) eines leberbegrenzten KRK im Stadium IV.

5. Muss eine neoadjuvante systemische SoC-Erstlinientherapie (nach Wahl des Arztes) für die Erkrankung im Stadium IV erhalten haben. Kann bis zu 16 Wochen dieser systemischen SoC-Therapie erhalten haben.

   Hinweis: Der Patient kann auch eine vorherige adjuvante Therapie für Darmkrebs im Stadium II oder III erhalten haben, jedoch wird die adjuvante Behandlung für Stadium II und III im Falle eines Rückfalls mehr als 6 Monate nach dem Ende der Behandlung nicht als vorherige Therapielinie betrachtet .

6. Fehlende Krankheitsprogression nach neoadjuvanter Chemotherapie.
7. Geeignet für R0 vollständige Lebermetastasektomie (falls der Primärtumor bereits entfernt wurde) oder für R0 vollständige gleichzeitige kombinierte Resektion (Resektion von Lebermetastasen und Primärtumor, falls der Primärtumor noch vorhanden ist) mit kurativer Absicht.
8. ECOG-Leistungsstatus 0 bis 2.
9. Lebenserwartung von mindestens 12 Monaten.
10. Angemessene Nieren-, Leber-, Schilddrüsen- und hämatologische Funktionen gemäß Definition durch Laborparameter ≤ 7 Tage vor Beginn der Studienbehandlung.
11. Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,5 × 109 /L.
12. Absolute Lymphozytenzahl ≥ 0,5 × 109 /L.
13. Blutplättchen ≥ 100 × 109/l.
14. Hämoglobinspiegel ≥ 9 g/dl.
15. Gemessene oder berechnete Kreatinin-Clearance (glomeruläre Filtrationsrate kann auch anstelle der Kreatinin-Clearance verwendet werden) ≥ 50 ml/min gemäß der Formel von Cockcroft-Gault (siehe Anhang 6).
16. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × ULN; Wenn das Gesamtbilirubin > 1,5 x ULN ist, muss das direkte Bilirubin ≤ 1,5 x ULN sein. Patienten mit bekanntem Gilbert-Syndrom können aufgenommen werden, wenn das Gesamtbilirubin ≤ 3 × ULN ist.
17. ALT/AST ≤ 2,5 × ULN oder ≤ 5 × ULN bei Patienten mit Leberbeteiligung.

18. Eine Patientin ist teilnahmeberechtigt, wenn sie nicht schwanger ist, nicht stillt und mindestens eine der folgenden Bedingungen zutrifft:

    Keine Frau im gebärfähigen Alter (WOCBP) ODER eine WOCBP, die sich bereit erklärt, während des Behandlungszeitraums und für mindestens 180 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung hochwirksame Verhütungsmethoden anzuwenden und während dieses Zeitraums auf eine Eizellspende zu verzichten.

19. Ein männlicher Patient muss zustimmen, während der Behandlungsdauer und für mindestens 180 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments ein Verhütungsmittel anzuwenden und während dieser Zeit keine Samen zu spenden.

Ausschlusskriterien:

Alle Kohorten:

1. Nicht bereit oder nicht in der Lage, die Protokollanforderungen zu befolgen oder eine Einverständniserklärung abzugeben.
2. Magen-Darm-Darmverschluss (teilweise oder vollständig).
3. Die Teilnahme an einer anderen Studie mit einem Prüfmedikament oder -gerät erfordert die Genehmigung von Medical Monitor.
4. Vorheriger monoklonaler Antikörper innerhalb von 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Wert kürzer ist) vor Verabreichung der Studienbehandlung mit Ausnahme von Bevacizumab (Avastin®), Cetuximab (Erbitux®) und Panitumumab (Vectibix®), die möglicherweise innerhalb von 15 Tagen erhalten wurden ab Beginn der Studienbehandlung. Unterstützende Pflege (z. Denosumab) kann vor und während der Studienbehandlung angewendet werden.
5. Vortherapie mit Checkpoint-Inhibitoren (anti-programmed death 1 (anti-PD-1), anti-programmed death-ligand 1 (anti-PD-L1), anti-cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4 (anti-CTLA-4 )). Die Patienten dürfen auch keine Prüfimmuntherapie erhalten haben.
6. Vorherige Chemotherapie oder zielgerichtete niedermolekulare Therapie innerhalb von 15 Tagen nach Beginn der Studienbehandlung.
7. Vorherige Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen nach Einschreibung oder innerhalb von 4 Wochen nach Einschreibung im Falle einer Bestrahlung des Zentralnervensystems (ZNS), die eine ≥ 4-wöchige Auswaschung erfordert. Die Patienten müssen sich von allen strahlenbedingten Toxizitäten erholt haben, keine Kortikosteroide benötigen und keine Strahlenpneumonitis gehabt haben.
8. Größere Operation (nach Einschätzung des Ermittlers) innerhalb von 12 Wochen vor der Einschreibung.
9. Bekannte zusätzliche maligne Erkrankung, die fortschreitet oder einer aktiven Behandlung bedarf, oder andere maligne Erkrankung in der Anamnese innerhalb von 2 Jahren nach Studieneintritt, mit Ausnahme von geheiltem Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut, oberflächlichem Blasenkrebs, intraepithelialem Neoplasma der Prostata, Carcinoma in situ des Zervix, duktales oder lobuläres Karzinom in situ der Brust oder andere nicht-invasive oder indolente bösartige Erkrankungen oder Krebsarten, von denen der Patient seit > 1 Jahr krankheitsfrei ist, nach einer Behandlung mit kurativer Absicht.
10. Immunsuppression, einschließlich der fortgesetzten Anwendung von systemischen (bei einer Prednison-Äquivalentdosis von > 10 mg) oder topischen Steroiden an oder in der Nähe der Injektionsstelle (mit Ausnahme von inhalativen und Augentropfen enthaltenden Kortikosteroiden) oder der Anwendung von Immunsuppressiva für alle gleichzeitigen Erkrankungen. Alle anderen Kortikosteroide müssen > 4 Wochen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments abgesetzt werden.
11. Vorherige Impfung (entweder therapeutisch und/oder prophylaktisch) gegen mCRC.
12. Schwangere/stillende Frauen oder nicht bereit, während des Studiums akzeptable Verhütungsmethoden einzuhalten.
13. Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung, einschließlich aller aktiven Autoimmunerkrankungen außer Vitiligo oder Asthma im Kindesalter.
14. Dermatologische Erkrankung, die ein lokales Immunsuppressivum erfordert.
15. Chronische oder gleichzeitig aktive Infektionskrankheit, die systemische Antikörper, antimykotische oder antivirale Behandlung erfordert.
16. Bekannte Anamnese einer Infektion mit dem humanen Immunschwächevirus (HIV) oder bekannte Anamnese eines erworbenen Immunschwächesyndroms (AIDS). HIV-Tests sind nicht erforderlich, es sei denn, dies wird von der örtlichen Gesundheitsbehörde vorgeschrieben.

17. Hat eine bekannte Vorgeschichte oder ist positiv für Hepatitis B (Hepatitis-B-Virus-Oberflächenantigen [HBsAg] reaktiv) oder Hepatitis C (HCV-RNA).

    Hinweis: Zur Bestimmung der Eignung müssen Tests durchgeführt werden. - Hepatitis-B-Virus-DNA muss beim Screening-Besuch nicht nachweisbar und HBsAg-negativ sein.- Hepatitis-C-Antikörpertests sind zu Screening-Zwecken in Ländern erlaubt, in denen HCV-RNA nicht Teil der Standardbehandlung ist. In diesen Fällen werden HCV-Antikörper-positive Patienten ausgeschlossen. Patienten, die eine definitive Behandlung gegen HCV erhalten haben, sind zugelassen, wenn HCV-RNA beim Screening-Besuch nicht nachweisbar ist.

18. Bekannte aktive ZNS-Metastasierung und/oder karzinomatöse Meningitis.
19. Bekanntes Hirnödem.
20. Lebendimpfstoff, der innerhalb von 30 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung erhalten wurde. Beispiele für Lebendimpfstoffe sind unter anderem die folgenden: Masern-, Mumps-, Röteln-, Windpocken-, Gelbfieber-, Tollwut-, Bacillus Calmette-Guérin- und Typhus-Impfstoff. Saisonale Influenza-Impfstoffe zur Injektion sind im Allgemeinen Impfstoffe gegen abgetötete Viren und erlaubt. Intranasale Grippeimpfstoffe (FluMist®) sind jedoch attenuierte Lebendimpfstoffe und nicht zugelassen. COVID-19-Impfstoffe, die keine Lebendimpfstoffe sind, sind vor und während der Studienbehandlung erlaubt. Eine COVID-19-Impfung sollte jedoch nicht innerhalb von ± 2 Tagen des ATP128-Studienmedikaments und ± 15 Tagen des VSV-GP128-Studienmedikaments erfolgen.
21. Vorgeschichte einer Allergie oder Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente oder Studienmedikamentkomponenten.

22. Jede Bedingung nach Ermessen des Prüfarztes, die den Patienten für die Teilnahme an der Studie ungeeignet macht.

    Kohorten 1b, 2a, 2b, 2c, 3, 4a und 4b:

23. Hat mehr als 1 Therapielinie für Krankheit im Stadium IV erhalten (neoadjuvante Therapie in Kohorte 2b zählt als 1 Linie).
24. Geschichte der Pneumonitis innerhalb der letzten 5 Jahre.
25. Aktive interstitielle Lungenerkrankung (ILD)/Pneumonitis oder eine Vorgeschichte von ILD/Pneumonitis, die eine Behandlung mit systemischen Steroiden erfordert und/oder deren Pulsoximetrie weniger als 92 % „auf Raumluft“ beträgt.

26. Eines der folgenden kardialen Kriterien:

    • Mittleres korrigiertes QT-Intervall in Ruhe (QTc) > 470 ms.
    • Alle klinisch relevanten Anomalien (wie vom Prüfarzt beurteilt) in Rhythmus, Leitung oder Morphologie von Ruhe-EKGs, z. B. vollständiger Linksschenkelblock, Herzblock dritten Grades.
    • Alle Faktoren, die das Risiko einer QTc-Verlängerung oder das Risiko von arrhythmischen Ereignissen erhöhen, wie Herzinsuffizienz, Hypokaliämie, angeborenes Long-QT-Syndrom, Familienanamnese eines Long-QT-Syndroms oder ungeklärter plötzlicher Tod unter 40 Jahren, oder alle Begleitmedikamente, von denen bekannt ist, dass sie das QT verlängern Intervall (gemäß institutionellen Richtlinien).
    • Ejektionsfraktion (EF) < 55 % oder die untere Normgrenze des institutionellen Standards wird ausgeschlossen. Nur in Fällen, in denen der Prüfarzt (oder der behandelnde Arzt oder beide) eine Herzerkrankung mit negativer Auswirkung auf die EF vermuten, wird die EF während des Screenings mit einer geeigneten Methode gemäß den lokalen Standards gemessen, um die Eignung zu bestätigen (z. Echokardiogramm [ECHO], Multi-Gated Acquisition Scan [MUGA]. Eine historische Messung der EF, die nicht älter als 6 Monate vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments ist, kann akzeptiert werden, vorausgesetzt, es gibt klinische Beweise dafür, dass sich der EF-Wert seit dieser Messung nach Meinung des Prüfarztes oder des behandelnden Arztes oder beider nicht verschlechtert hat.

Spezifisch für die Kohorten 3, 4a, 4b:

1. Vorherige Behandlung mit VSV-basierten Mitteln.
2. Verwendung von Tamoxifen innerhalb eines Monats vor Beginn der Studienbehandlung.