Fase 1b-onderzoek ter evaluatie van ATP128, VSV-GP128 en BI 754091 bij patiënten met colorectale kanker in stadium IV (KISIMA-01)

Inclusiecriteria:

Cohort 1a

1. Vermogen om te begrijpen en bereidheid om schriftelijke geïnformeerde toestemming (ICF) voor het onderzoek te geven.
2. Leeftijd ≥ 18 jaar.
3. Patiënt met histologisch of cytologisch bevestigd stadium IV CRC bij wie standaardtherapieën niet hebben gewerkt.
4. Moet standaardzorg systemische behandeling hebben gekregen bestaande uit fluoropyrimidine-oxaliplatine en/of irinotecan-gebaseerde therapie voor stadium IV CRC-ziekte.
5. Aanwezigheid van ten minste 1 meetbare laesie door computertomografie of magnetische resonantie beeldvorming volgens RECIST v1.1 zoals bepaald door de lokale onderzoeker/radioloog.
6. Aanwezigheid van ten minste één leverlaesie die vatbaar is voor herhaalde biopsie, idealiter niet degene die wordt gebruikt voor meting.
7. Bereidheid om twee verse leverbiopten te ondergaan (voorbehandeling en nabehandeling).
8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0 tot 2.
9. Levensverwachting van minimaal 3 maanden.
10. Verdwijning van alle toxiciteiten en eventuele toxische effecten van de meest recente eerdere therapie tot graad 1 of minder (behalve alopecia). Patiënten met ≤ Graad 2 neuropathie en Graad ≤ 2 vermoeidheid vormen een uitzondering en kunnen zich inschrijven.
11. Adequate nier-, lever- en hematologische functies zoals gedefinieerd door laboratoriumparameters ≤ 7 dagen vóór aanvang van de studiebehandeling.
12. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 × 109/L.
13. Absoluut aantal lymfocyten ≥ 0,5 × 109/l.
14. Bloedplaatjes ≥ 100 × 109/L.
15. Hemoglobinegehalte ≥ 9 g/dl.
16. Gemeten of berekende creatinineklaring (glomerulaire filtratiesnelheid kan ook worden gebruikt in plaats van creatinineklaring) ≥ 50 ml/min volgens de formule van Cockcroft-Gault.
17. Totaal bilirubine ≤ 1,5 × bovengrens van normaal (ULN); als totaal bilirubine > 1,5 x ULN is, dan moet direct bilirubine ≤ 1,5 x ULN zijn. Patiënten met bekend syndroom van Gilbert kunnen worden ingeschreven als totaal bilirubine ≤ 3 × ULN.
18. Alanineaminotransferase/aspartaataminotransferase (ALT/AST) ≤ 2,5 x ULN of ≤ 5 x ULN bij patiënten met leveraandoening.

19. Een vrouwelijke patiënt komt in aanmerking voor deelname als ze niet zwanger is, geen borstvoeding geeft, en ten minste een van de volgende voorwaarden van toepassing is:

    Geen vrouw in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) OF een WOCBP die ermee instemt om zeer effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 180 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling en om tijdens deze periode af te zien van eiceldonatie.

20. Een mannelijke patiënt moet akkoord gaan met het gebruik van een anticonceptiemiddel tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 180 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling en moet afzien van het doneren van sperma tijdens deze periode.

Cohorten 1b, 2a, 2c, 3 en 4a:

1. Vermogen om te begrijpen en bereidheid om schriftelijke geïnformeerde toestemming (ICF) voor het onderzoek te geven.
2. Leeftijd ≥ 18 jaar.
3. Histologisch of cytologisch bevestigde CRC- en MSS/MMR-bekwaamheidsstatus bevestigd door polymerasekettingreactie (PCR)/immunohistochemie of next generation sequencing (NGS)-assay bij lokale instelling.

4. Moet een eerstelijns SoC-systemische therapie hebben gekregen (keuze van de arts) voor stadium IV-ziekte en de therapie hebben voltooid. Ze moeten een aanhoudende partiële respons (PR) of een stabiele ziekte (SD) hebben bij het voltooien van deze therapie, waarbij de therapie moet worden voltooid zoals gedefinieerd door de onderzoeker, met een minimum van 4 maanden.

   Opmerking: de patiënt kan ook eerder adjuvante therapie hebben gekregen voor stadium II of III colorectale kanker, maar de adjuvante behandeling voor stadium II en III wordt niet beschouwd als een eerdere therapielijn in geval van terugval meer dan 6 maanden na het einde van de behandeling .

5. Aanwezigheid van ten minste 1 meetbare laesie door computertomografie of magnetische resonantie beeldvorming volgens RECIST v1.1 zoals bepaald door de lokale onderzoeker/radioloog.
6. Aanwezigheid van ten minste één metastatische laesie die vatbaar is voor gepaarde biopsieën (dezelfde laesie moet twee keer worden gebiopteerd, bij baseline en op D36), idealiter niet degene die wordt gebruikt voor meting. Leverlaesies moeten echter prioriteit krijgen. Biopten van niet-levergemetastaseerde laesies mogen alleen worden afgenomen als de patiënt geen leverlaesie heeft of als de leverlaesie niet geschikt is voor gepaarde biopsieën (bijv. vanwege de grootte of locatie) of als de leverbiopsie een risico of onnodig ongemak vormt voor de gezondheid/conditie van de patiënt volgens het oordeel van de onderzoeker. In dergelijke gevallen, wanneer een patiënt helemaal geen laesie heeft die vatbaar is voor biopsie, kan de sponsor per geval afstand doen van de gepaarde biopsieën.
7. Bereidheid om twee biopsieën te ondergaan (leverlaesie moet prioriteit hebben). Als de onderzoeker oordeelt dat de biopsieën een risico of een onnodig ongemak vormen voor de gezondheid/conditie van de patiënt, kan de sponsor hiervan per geval afstand doen.
8. ECOG-prestatiestatus 0 tot 2.
9. Levensverwachting van minimaal 6 maanden.
10. Is verdwenen van alle toxiciteiten en eventuele toxische effecten van de meest recente eerdere therapie tot graad 1 of minder (behalve alopecia). Patiënten met ≤ Graad 2 neuropathie en Graad ≤ 2 vermoeidheid vormen een uitzondering en kunnen zich inschrijven.
11. Adequate nier-, lever-, schildklier- en hematologische functies zoals gedefinieerd door laboratoriumparameters ≤ 7 dagen vóór aanvang van de studiebehandeling.
12. Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1,5 × 109/l.
13. Absoluut aantal lymfocyten ≥ 0,5 × 109/l.
14. Bloedplaatjes ≥ 100 × 109/L.
15. Hemoglobinegehalte ≥ 9 g/dl.
16. Gemeten of berekende creatinineklaring (glomerulaire filtratiesnelheid kan ook worden gebruikt in plaats van creatinineklaring) ≥ 50 ml/min volgens de formule van Cockcroft-Gault (zie bijlage 6).
17. Totaal bilirubine ≤ 1,5 × ULN; als totaal bilirubine > 1,5 x ULN is, dan moet direct bilirubine ≤ 1,5 x ULN zijn. Patiënten met bekend syndroom van Gilbert kunnen worden ingeschreven als totaal bilirubine ≤ 3 × ULN.
18. ALAT/AST ≤ 2,5 × ULN of ≤ 5 × ULN bij patiënten met leveraandoening.

19. Een vrouwelijke patiënt komt in aanmerking voor deelname als ze niet zwanger is, geen borstvoeding geeft, en ten minste een van de volgende voorwaarden van toepassing is:

    Geen vrouw in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) OF een WOCBP die ermee instemt om zeer effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 180 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling en om tijdens deze periode af te zien van eiceldonatie.

20. Een mannelijke patiënt moet akkoord gaan met het gebruik van een anticonceptiemiddel tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 180 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling en moet afzien van het doneren van sperma tijdens deze periode.

Specifiek voor cohorten 3, 4a, 4b:

1. Patiënt stemt ermee in de instructies en voorzorgsmaatregelen te volgen (zie paragraaf 4.4.1) gerelateerd aan mogelijke uitscheiding van VSV-GP128.

Cohorten 2b en 4b:

1. Vermogen om te begrijpen en bereidheid om schriftelijke geïnformeerde toestemming (ICF) voor het onderzoek te geven.
2. Leeftijd ≥ 18 jaar.
3. Histologisch of cytologisch bevestigde CRC- en MSS/MMR-bekwaamheidsstatus bevestigd door PCR/immunohistochemie of NGS-assay bij lokale instelling.
4. Radiologisch bewijs (CT/MRI) van leverbeperkt stadium IV CRC.

5. Moet eerstelijns neoadjuvante SoC-systemische therapie hebben gekregen (keuze van de arts) voor stadium IV-ziekte. Kan tot 16 weken van deze systemische SoC-therapie hebben gekregen.

   Opmerking: de patiënt kan ook eerder adjuvante therapie hebben gekregen voor stadium II of III colorectale kanker, maar de adjuvante behandeling voor stadium II en III wordt niet beschouwd als een eerdere therapielijn in geval van terugval meer dan 6 maanden na het einde van de behandeling .

6. Afwezigheid van ziekteprogressie na neoadjuvante chemotherapie.
7. Komt in aanmerking voor R0 volledige levermetastasectomie (als de primaire tumor al is verwijderd) of voor R0 volledige gelijktijdige gecombineerde resectie (resectie van zowel levermetastasen als primaire tumor als de primaire tumor nog aanwezig is) met curatieve intentie.
8. ECOG-prestatiestatus 0 tot 2.
9. Levensverwachting van minimaal 12 maanden.
10. Adequate nier-, lever-, schildklier- en hematologische functies zoals gedefinieerd door laboratoriumparameters ≤ 7 dagen vóór aanvang van de studiebehandeling.
11. Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1,5 × 109/l.
12. Absoluut aantal lymfocyten ≥ 0,5 × 109/L.
13. Bloedplaatjes ≥ 100 × 109/L.
14. Hemoglobinegehalte ≥ 9 g/dl.
15. Gemeten of berekende creatinineklaring (glomerulaire filtratiesnelheid kan ook worden gebruikt in plaats van creatinineklaring) ≥ 50 ml/min volgens de formule van Cockcroft-Gault (zie bijlage 6).
16. Totaal bilirubine ≤ 1,5 × ULN; als totaal bilirubine > 1,5 x ULN is, dan moet direct bilirubine ≤ 1,5 x ULN zijn. Patiënten met bekend syndroom van Gilbert kunnen worden ingeschreven als totaal bilirubine ≤ 3 × ULN.
17. ALAT/AST ≤ 2,5 × ULN of ≤ 5 × ULN bij patiënten met leveraandoening.

18. Een vrouwelijke patiënt komt in aanmerking voor deelname als ze niet zwanger is, geen borstvoeding geeft, en ten minste een van de volgende voorwaarden van toepassing is:

    Geen vrouw in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) OF een WOCBP die ermee instemt om zeer effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 180 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling en om tijdens deze periode af te zien van eiceldonatie.

19. Een mannelijke patiënt moet akkoord gaan met het gebruik van een anticonceptiemiddel tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 180 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling en moet afzien van het doneren van sperma tijdens deze periode.

Uitsluitingscriteria:

Alle cohorten:

1. Niet bereid of niet in staat om protocolvereisten te volgen of geïnformeerde toestemming te geven.
2. Gastro-intestinale darmobstructie (gedeeltelijk of volledig).
3. Deelname aan een ander onderzoek met een onderzoeksgeneesmiddel of -apparaat vereist goedkeuring van de Medische Monitor.
4. Eerder monoklonaal antilichaam binnen 4 weken of 5 halfwaardetijden (welke korter is) vóór toediening van de onderzoeksbehandeling, met uitzondering van bevacizumab (Avastin®), cetuximab (Erbitux®) en panitumumab (Vectibix®) die mogelijk binnen 15 dagen zijn ontvangen vanaf de start van de studiebehandeling. Ondersteunende zorg (bijv. denosumab) kan vóór en tijdens de studiebehandeling worden gebruikt.
5. Voorafgaande therapie met checkpoint-remmers (anti-geprogrammeerde dood 1 (anti-PD-1), anti-geprogrammeerde dood-ligand 1 (anti-PD-L1), anti-cytotoxisch T-lymfocyt-geassocieerd eiwit 4 (anti-CTLA-4 )). Patiënten mogen ook geen experimentele immunotherapie hebben gekregen.
6. Voorafgaande chemotherapie of gerichte therapie met kleine moleculen binnen 15 dagen na aanvang van de studiebehandeling.
7. Voorafgaande radiotherapie binnen 2 weken na inschrijving of binnen 4 weken na inschrijving in het geval van bestraling van het centrale zenuwstelsel (CZS), waarvoor ≥ 4 weken wash-out vereist is. Patiënten moeten hersteld zijn van alle stralingsgerelateerde toxiciteiten, geen corticosteroïden nodig hebben en geen stralingspneumonitis hebben gehad.
8. Grote (naar het oordeel van de onderzoeker) operatie binnen 12 weken voor inschrijving.
9. Bekende bijkomende maligniteit die voortschrijdt of actieve behandeling vereist, of voorgeschiedenis van andere maligniteit binnen 2 jaar na deelname aan het onderzoek, met uitzondering van genezen basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom van de huid, oppervlakkige blaaskanker, prostaat intra-epitheliaal neoplasma, carcinoom in situ van de cervix, ductaal of lobulair carcinoom in situ van de borst, of andere niet-invasieve of indolente maligniteiten, of kankers waarvan de patiënt > 1 jaar ziektevrij is, na behandeling met curatieve intentie.
10. Immunosuppressie inclusief het voortgezette gebruik van systemische (bij een prednisondosis-equivalent van > 10 mg) of topische steroïden op of nabij de injectieplaats (exclusief inhalatiecorticosteroïden en oogdruppelbevattende corticosteroïden) of het gebruik van immunosuppressiva voor elke gelijktijdige aandoening. Alle andere corticosteroïden moeten > 4 weken voorafgaand aan de eerste toediening van de onderzoeksbehandeling worden stopgezet.
11. Eerdere vaccinatie (therapeutisch en/of profylactisch) tegen mCRC.
12. Zwangere vrouwen/vrouwen die borstvoeding geven of niet bereid zijn om tijdens de studie aan aanvaardbare anticonceptiemethoden te voldoen.
13. Geschiedenis van auto-immuunziekte inclusief elke actieve auto-immuunziekte behalve vitiligo of astma bij kinderen.
14. Dermatologische ziekte die een lokaal immunosuppressivum vereist.
15. Chronische of gelijktijdige actieve infectieziekte die systemische antilichamen, antischimmel- of antivirale behandeling vereist.
16. Bekende medische voorgeschiedenis van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of bekende medische voorgeschiedenis van verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS). HIV-testen zijn niet vereist, tenzij verplicht door de lokale gezondheidsautoriteit.

17. Heeft een voorgeschiedenis van of is positief voor hepatitis B (hepatitis B-virus oppervlakte-antigeen [HBsAg] reactief) of hepatitis C (HCV RNA).

    Opmerking: er moeten tests worden uitgevoerd om te bepalen of u in aanmerking komt. - DNA van het hepatitis B-virus moet ondetecteerbaar en HBsAg-negatief zijn bij het screeningsbezoek.- Hepatitis C-antilichaamtesten zijn toegestaan ​​voor screeningsdoeleinden in landen waar HCV-RNA geen deel uitmaakt van de standaardzorg. In deze gevallen worden HCV-antilichaampositieve patiënten uitgesloten.- Patiënten die een definitieve behandeling voor HCV hebben ondergaan, worden toegelaten als HCV-RNA niet detecteerbaar is bij het screeningsbezoek.

18. Bekende actieve CZS-metastasen en/of carcinomateuze meningitis.
19. Bekend hersenoedeem.
20. Levend vaccin ontvangen binnen 30 dagen vóór aanvang van de studiebehandeling. Voorbeelden van levende vaccins omvatten, maar zijn niet beperkt tot, de volgende: mazelen, bof, rubella, waterpokken, gele koorts, hondsdolheid, Bacillus Calmette-Guérin en tyfusvaccin. Seizoensgriepvaccins voor injectie zijn over het algemeen gedode virusvaccins en zijn toegestaan. intranasale griepvaccins (FluMist®) zijn echter levende verzwakte vaccins en zijn niet toegestaan. COVID-19-vaccins die geen levende vaccins zijn, zijn toegestaan ​​voor en tijdens de studiebehandeling. Een COVID-19-vaccinatie mag echter niet plaatsvinden binnen ± 2 dagen van het ATP128-onderzoeksgeneesmiddel en ± 15 dagen van het VSV-GP128-onderzoeksgeneesmiddel.
21. Voorgeschiedenis van allergie of overgevoeligheid voor een van de onderzoeksgeneesmiddelen of componenten van het onderzoeksgeneesmiddel.

22. Elke omstandigheid naar het oordeel van de onderzoeker die de patiënt ongeschikt maakt voor deelname aan het onderzoek.

    Cohorten 1b, 2a, 2b, 2c, 3, 4a en 4b:

23. Heeft meer dan 1 therapielijn gekregen voor ziekte in stadium IV (neoadjuvante therapie in cohort 2b telt als 1 lijn).
24. Geschiedenis van pneumonitis in de afgelopen 5 jaar.
25. Actieve interstitiële longziekte (ILD)/pneumonitis of een voorgeschiedenis van ILD/pneumonitis waarvoor behandeling met systemische steroïden nodig is en/of waarvan de pulsoximetrie minder dan 92% "op kamerlucht" is.

26. Een van de volgende cardiale criteria:

    • Gemiddeld gecorrigeerd QT-interval in rust (QTc) > 470 msec.
    • Alle klinisch belangrijke afwijkingen (zoals beoordeeld door de onderzoeker) in ritme, geleiding of morfologie van rust-ECG's, bijv. volledig linkerbundeltakblok, derdegraads hartblok.
    • Alle factoren die het risico op QTc-verlenging of het risico op aritmische gebeurtenissen verhogen, zoals hartfalen, hypokaliëmie, congenitaal lang-QT-syndroom, familiegeschiedenis van lang-QT-syndroom of onverklaarbare plotselinge dood jonger dan 40 jaar, of gelijktijdige medicatie waarvan bekend is dat deze de QT verlengt interval (volgens instellingsrichtlijnen).
    • Ejectiefractie (EF) < 55% of de ondergrens van normaal van de instellingsnorm wordt uitgesloten. Alleen in gevallen waarin de onderzoeker (of de behandelend arts of beide) een hartaandoening vermoedt met een negatief effect op de EF, zal de EF tijdens de screening worden gemeten met behulp van een geschikte methode volgens lokale normen om te bevestigen dat u in aanmerking komt (bijv. echocardiogram [ECHO], multi-gated acquisitiescan [MUGA]. Een historische meting van EF die niet ouder is dan 6 maanden voorafgaand aan de eerste toediening van de onderzoeksbehandeling kan worden geaccepteerd op voorwaarde dat er klinisch bewijs is dat de EF-waarde sinds deze meting niet is verslechterd naar de mening van de onderzoeker of de behandelend arts of beide.

Specifiek voor cohorten 3, 4a, 4b:

1. Eerdere behandeling met op VSV gebaseerde middelen.
2. Gebruik van Tamoxifen binnen een maand voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.