Estudio de fase 1b para evaluar ATP128, VSV-GP128 y BI 754091 en pacientes con cáncer colorrectal en estadio IV (KISIMA-01)

Criterios de inclusión:

Cohorte 1a

1. Capacidad de comprensión y voluntad de proporcionar consentimiento informado por escrito (ICF) para el estudio.
2. Edad ≥ 18 años.
3. Paciente con CCR en estadio IV confirmado histológica o citológicamente que ha fracasado con las terapias estándar.
4. Debe haber recibido el tratamiento sistémico estándar de atención que consiste en terapia basada en fluoropirimidinoxaliplatino y/o irinotecán para la enfermedad por CCR en estadio IV.
5. Presencia de al menos 1 lesión medible por tomografía computarizada o resonancia magnética según RECIST v1.1 según lo determinado por la evaluación del investigador/radiólogo del sitio local.
6. Presencia de al menos una lesión hepática susceptible de biopsia repetida, idealmente no la que se utiliza para la medición.
7. Disponibilidad para someterse a dos biopsias de hígado en fresco (antes del tratamiento y durante el tratamiento).
8. Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0 a 2.
9. Esperanza de vida de al menos 3 meses.
10. Resolución de todas las toxicidades y cualquier efecto tóxico de la terapia anterior más reciente a Grado 1 o menos (excepto alopecia). Los pacientes con neuropatía de grado ≤ 2 y fatiga de grado ≤ 2 son una excepción y pueden inscribirse.
11. Funciones renales, hepáticas y hematológicas adecuadas definidas por parámetros de laboratorio ≤ 7 días antes del inicio del tratamiento del estudio.
12. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 × 109/L.
13. Recuento absoluto de linfocitos ≥ 0,5 × 109/L.
14. Plaquetas ≥ 100 × 109/L.
15. Nivel de hemoglobina ≥ 9 g/dL.
16. Depuración de creatinina medida o calculada (también se puede utilizar la tasa de filtración glomerular en lugar de la depuración de creatinina) ≥ 50 ml/min según la fórmula de Cockcroft-Gault.
17. Bilirrubina total ≤ 1,5 × límite superior normal (ULN); si la bilirrubina total es > 1,5 x ULN, la bilirrubina directa debe ser ≤ 1,5 x ULN. Los pacientes con síndrome de Gilbert conocido pueden inscribirse si la bilirrubina total es ≤ 3 × LSN.
18. Alanina aminotransferasa/aspartato aminotransferasa (ALT/AST) ≤ 2,5 × ULN o ≤ 5 x ULN en pacientes con afectación hepática.

19. Una paciente es elegible para participar si no está embarazada, no está amamantando y se aplica al menos una de las siguientes condiciones:

    No es una mujer en edad fértil (WOCBP) O una WOCBP que acepta usar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante el período de tratamiento y durante al menos 180 días después de la última dosis del tratamiento del estudio y abstenerse de donar óvulos durante este período.

20. Un paciente masculino debe aceptar usar un anticonceptivo durante el período de tratamiento y durante al menos 180 días después de la última dosis del tratamiento del estudio y abstenerse de donar esperma durante este período.

Cohortes 1b, 2a, 2c, 3 y 4a:

1. Capacidad de comprensión y voluntad de proporcionar consentimiento informado por escrito (ICF) para el estudio.
2. Edad ≥ 18 años.
3. Estado de competencia en CCR y MSS/MMR confirmado histológica o citológicamente confirmado por reacción en cadena de la polimerasa (PCR)/inmunohistoquímica o ensayo de secuenciación de próxima generación (NGS) en una institución local.

4. Debe haber recibido una primera línea de terapia sistémica SoC (elección del médico) para la enfermedad en estadio IV y haber completado la terapia. Deben tener una respuesta parcial (RP) en curso o una enfermedad estable (SD) al finalizar esta terapia, finalización de la terapia según lo definido por el investigador, sin embargo, con un número mínimo de 4 meses.

   Nota: Es posible que el paciente también haya recibido terapia adyuvante previa para el cáncer colorrectal en estadio II o III; sin embargo, el tratamiento adyuvante para los estadios II y III no se considerará como una línea de terapia previa en caso de recaída más de 6 meses después del final del tratamiento. .

5. Presencia de al menos 1 lesión medible por tomografía computarizada o resonancia magnética según RECIST v1.1 según lo determinado por la evaluación del investigador/radiólogo del sitio local.
6. Presencia de al menos una lesión metastásica susceptible de biopsias pareadas (la misma lesión se biopsiará dos veces, al inicio y en D36), idealmente no la que se utiliza para la medición. Sin embargo, las lesiones hepáticas deben ser priorizadas. Las biopsias de lesiones metastásicas no hepáticas pueden recolectarse solo si el paciente no tiene lesión hepática o si la lesión hepática no es susceptible de biopsias pareadas (p. debido a su tamaño o ubicación) o si la biopsia de hígado representa un riesgo o un inconveniente indebido para la salud/condición del paciente a juicio del Investigador. En tales casos, cuando un paciente no tiene ninguna lesión susceptible de biopsia, el Patrocinador puede renunciar a las biopsias pareadas caso por caso.
7. Disponibilidad para realizar dos biopsias (se debe priorizar lesión hepática). Si el Investigador considera que las biopsias son un riesgo o un inconveniente indebido para la salud/condición del paciente, el Patrocinador puede renunciar a ellas caso por caso.
8. Estado funcional ECOG 0 a 2.
9. Esperanza de vida de al menos 6 meses.
10. Tiene resolución de todas las toxicidades y cualquier efecto tóxico de la terapia anterior más reciente a Grado 1 o menos (excepto alopecia). Los pacientes con neuropatía de grado ≤ 2 y fatiga de grado ≤ 2 son una excepción y pueden inscribirse.
11. Funciones renales, hepáticas, tiroideas y hematológicas adecuadas definidas por parámetros de laboratorio ≤ 7 días antes del inicio del tratamiento del estudio.
12. Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,5 × 109/L.
13. Recuento absoluto de linfocitos ≥ 0,5 × 109/L.
14. Plaquetas ≥ 100 × 109/L.
15. Nivel de hemoglobina ≥ 9 g/dL.
16. Depuración de creatinina medida o calculada (la tasa de filtración glomerular también puede usarse en lugar de la depuración de creatinina) ≥ 50 ml/min según la fórmula de Cockcroft-Gault (ver Apéndice 6).
17. Bilirrubina total ≤ 1,5 × LSN; si la bilirrubina total es > 1,5 x ULN, la bilirrubina directa debe ser ≤ 1,5 x ULN. Los pacientes con síndrome de Gilbert conocido pueden inscribirse si la bilirrubina total es ≤ 3 × LSN.
18. ALT/AST ≤ 2,5 × LSN o ≤ 5 × LSN en pacientes con afectación hepática.

19. Una paciente es elegible para participar si no está embarazada, no está amamantando y se aplica al menos una de las siguientes condiciones:

    No es una mujer en edad fértil (WOCBP) O una WOCBP que acepta usar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante el período de tratamiento y durante al menos 180 días después de la última dosis del tratamiento del estudio y abstenerse de donar óvulos durante este período.

20. Un paciente masculino debe aceptar usar un anticonceptivo durante el período de tratamiento y durante al menos 180 días después de la última dosis del tratamiento del estudio y abstenerse de donar esperma durante este período.

Específico para las cohortes 3, 4a, 4b:

1. El paciente acepta seguir las instrucciones y precauciones (consulte la Sección 4.4.1) relacionado con el posible desprendimiento de VSV-GP128.

Cohortes 2b y 4b:

1. Capacidad de comprensión y voluntad de proporcionar consentimiento informado por escrito (ICF) para el estudio.
2. Edad ≥ 18 años.
3. Estado de competencia en CCR y MSS/MMR confirmado histológica o citológicamente confirmado por PCR/inmunohistoquímica o ensayo NGS en una institución local.
4. Evidencia radiológica (CT/MRI) de CCR en estadio IV limitado al hígado.

5. Debe haber recibido tratamiento sistémico SoC neoadyuvante de primera línea (elección del médico) para la enfermedad en estadio IV. Puede haber recibido hasta 16 semanas de esta terapia SoC sistémica.

   Nota: Es posible que el paciente también haya recibido terapia adyuvante previa para el cáncer colorrectal en estadio II o III; sin embargo, el tratamiento adyuvante para los estadios II y III no se considerará como una línea de terapia previa en caso de recaída más de 6 meses después del final del tratamiento. .

6. Ausencia de progresión de la enfermedad después de la quimioterapia neoadyuvante.
7. Elegible para metastasectomía hepática completa R0 (en caso de que el tumor primario ya haya sido extirpado) o para resección combinada simultánea completa R0 (resección de metástasis hepáticas y tumor primario en caso de que el tumor primario aún esté en su lugar) con intención curativa.
8. Estado funcional ECOG 0 a 2.
9. Esperanza de vida de al menos 12 meses.
10. Funciones renales, hepáticas, tiroideas y hematológicas adecuadas definidas por parámetros de laboratorio ≤ 7 días antes del inicio del tratamiento del estudio.
11. Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,5 × 109 /L.
12. Recuento absoluto de linfocitos ≥ 0,5 × 109 /L.
13. Plaquetas ≥ 100 × 109/L.
14. Nivel de hemoglobina ≥ 9 g/dL.
15. Depuración de creatinina medida o calculada (la tasa de filtración glomerular también puede usarse en lugar de la depuración de creatinina) ≥ 50 ml/min según la fórmula de Cockcroft-Gault (ver Apéndice 6).
16. Bilirrubina total ≤ 1,5 × LSN; si la bilirrubina total es > 1,5 x ULN, la bilirrubina directa debe ser ≤ 1,5 x ULN. Los pacientes con síndrome de Gilbert conocido pueden inscribirse si la bilirrubina total es ≤ 3 × LSN.
17. ALT/AST ≤ 2,5 × LSN o ≤ 5 × LSN en pacientes con afectación hepática.

18. Una paciente es elegible para participar si no está embarazada, no está amamantando y se aplica al menos una de las siguientes condiciones:

    No es una mujer en edad fértil (WOCBP) O una WOCBP que acepta usar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante el período de tratamiento y durante al menos 180 días después de la última dosis del tratamiento del estudio y abstenerse de donar óvulos durante este período.

19. Un paciente masculino debe aceptar usar un anticonceptivo durante el período de tratamiento y durante al menos 180 días después de la última dosis del tratamiento del estudio y abstenerse de donar esperma durante este período.

Criterio de exclusión:

Todas las cohortes:

1. No está dispuesto o no puede seguir los requisitos del protocolo o dar su consentimiento informado.
2. Obstrucción intestinal gastrointestinal (parcial o completa).
3. La participación en cualquier otro estudio con un fármaco o dispositivo de estudio en investigación requiere la aprobación de Medical Monitor.
4. Anticuerpo monoclonal previo dentro de las 4 semanas o 5 semividas (lo que sea más corto) antes de la administración del tratamiento del estudio con la excepción de bevacizumab (Avastin®), cetuximab (Erbitux®) y panitumumab (Vectibix®) que pueden haberse recibido dentro de los 15 días desde el inicio del tratamiento del estudio. Atención de apoyo (por ej. denosumab) puede usarse antes y durante el tratamiento del estudio.
5. Terapia previa con inhibidores de puntos de control (anti-muerte programada 1 (anti-PD-1), ligando anti-muerte programada 1 (anti-PD-L1), anti-proteína asociada a linfocitos T citotóxicos 4 (anti-CTLA-4 )). Los pacientes tampoco deben haber recibido ninguna inmunoterapia en investigación.
6. Quimioterapia previa o terapia de molécula pequeña dirigida dentro de los 15 días desde el inicio del tratamiento del estudio.
7. Radioterapia previa dentro de las 2 semanas posteriores a la inscripción o dentro de las 4 semanas posteriores a la inscripción en el caso de radiación al sistema nervioso central (SNC), que requiere un lavado de ≥ 4 semanas. Los pacientes deben haberse recuperado de todas las toxicidades relacionadas con la radiación, no requerir corticosteroides y no haber tenido neumonitis por radiación.
8. Cirugía mayor (según el criterio del investigador) dentro de las 12 semanas anteriores a la inscripción.
9. Neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o requiere tratamiento activo, o antecedentes de otra neoplasia maligna dentro de los 2 años posteriores al ingreso al estudio, con la excepción de carcinoma de piel de células basales o de células escamosas curado, cáncer de vejiga superficial, neoplasia intraepitelial de próstata, carcinoma in situ de la de cuello uterino, carcinoma ductal o lobulillar in situ de la mama, u otra neoplasia maligna no invasiva o indolente, o cánceres de los que el paciente ha estado libre de enfermedad durante > 1 año, después de un tratamiento con intención curativa.
10. Inmunosupresión que incluye el uso continuado de esteroides sistémicos (a una dosis equivalente de prednisona de > 10 mg) o tópicos en el lugar de la inyección o cerca de él (excluyendo los corticosteroides inhalados y los que contienen gotas para los ojos) o el uso de agentes inmunosupresores para cualquier condición concurrente. Todos los demás corticosteroides deben suspenderse > 4 semanas antes de la primera administración del tratamiento del estudio.
11. Vacunación previa (ya sea terapéutica y/o profiláctica) contra mCRC.
12. Mujeres embarazadas/en período de lactancia o que no deseen cumplir con los métodos anticonceptivos aceptables durante el curso de estudio.
13. Antecedentes de enfermedad autoinmune, incluida cualquier enfermedad autoinmune activa, excepto vitíligo o asma infantil.
14. Enfermedad dermatológica que requiere agente inmunosupresor local.
15. Enfermedad infecciosa activa crónica o concurrente que requiere anticuerpos sistémicos, tratamiento antifúngico o antiviral.
16. Antecedentes médicos conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o antecedentes médicos conocidos del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). No se requiere la prueba del VIH a menos que lo ordene la autoridad de salud local.

17. Tiene antecedentes conocidos o es positivo para la hepatitis B (reactivo al antígeno de superficie del virus de la hepatitis B [HBsAg]) o hepatitis C (ARN del VHC).

    Nota: Se deben realizar pruebas para determinar la elegibilidad. - El ADN del virus de la hepatitis B debe ser indetectable y HBsAg negativo en la visita de selección.- Las pruebas de anticuerpos contra la hepatitis C están permitidas con fines de detección en países donde el ARN del VHC no forma parte del estándar de atención. En estos casos, se excluirán los pacientes positivos para anticuerpos contra el VHC.- Se permite el ingreso de pacientes que hayan recibido tratamiento definitivo para el VHC si el ARN del VHC es indetectable en la visita de selección.

18. Metástasis del SNC activa conocida y/o meningitis carcinomatosa.
19. Edema cerebral conocido.
20. Vacuna viva recibida dentro de los 30 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio. Los ejemplos de vacunas vivas incluyen, entre otros, los siguientes: vacuna contra el sarampión, las paperas, la rubéola, la varicela, la fiebre amarilla, la rabia, el bacilo de Calmette-Guérin y la fiebre tifoidea. Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas de virus muertos y están permitidas. sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (FluMist®) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas. Las vacunas COVID-19 que no son vacunas vivas están permitidas antes y durante el tratamiento del estudio. Sin embargo, una vacuna contra el COVID-19 no debe ocurrir dentro de ± 2 días del fármaco del estudio ATP128 y ± 15 días del fármaco del estudio VSV-GP128.
21. Antecedentes de alergia o hipersensibilidad a cualquiera de los fármacos del estudio o componentes del fármaco del estudio.

22. Cualquier condición a juicio del Investigador que haga que el paciente no sea apto para participar en el ensayo.

    Cohortes 1b, 2a, 2b, 2c, 3, 4a y 4b:

23. Ha recibido más de 1 línea de terapia para la enfermedad en estadio IV (la terapia neoadyuvante en la Cohorte 2b cuenta como 1 línea).
24. Antecedentes de neumonitis en los últimos 5 años.
25. Enfermedad pulmonar intersticial activa (EPI)/neumonitis o antecedentes de EPI/neumonitis que requieran tratamiento con esteroides sistémicos y/o cuya oximetría de pulso sea inferior al 92 % "con aire ambiente".

26. Cualquiera de los siguientes criterios cardíacos:

    • Intervalo QT medio corregido en reposo (QTc) > 470 mseg.
    • Cualquier anomalía clínicamente importante (según la evaluación del investigador) en el ritmo, la conducción o la morfología de los ECG en reposo, por ejemplo, bloqueo completo de rama izquierda del haz de His, bloqueo cardíaco de tercer grado.
    • Cualquier factor que aumente el riesgo de prolongación del intervalo QTc o el riesgo de eventos arrítmicos, como insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, síndrome de QT prolongado congénito, antecedentes familiares de síndrome de QT prolongado o muerte súbita inexplicable antes de los 40 años, o cualquier medicamento concomitante que prolongue el intervalo QT intervalo (según lineamientos institucionales).
    • Se excluirá fracción de eyección (FE) < 55% o el límite inferior de normalidad del estándar institucional. Solo en los casos en los que el investigador (o el médico tratante o ambos) sospeche una enfermedad cardíaca con un efecto negativo en la FE, se medirá la FE durante la selección utilizando un método apropiado de acuerdo con los estándares locales para confirmar la elegibilidad (p. ecocardiograma [ECHO], escaneo de adquisición multi-gated [MUGA]. Se puede aceptar una medición histórica de la FE que no tenga más de 6 meses antes de la primera administración del tratamiento del estudio, siempre que exista evidencia clínica de que el valor de la FE no ha empeorado desde esta medición en opinión del investigador, del médico tratante o de ambos.

Específico para las cohortes 3, 4a, 4b:

1. Tratamiento previo con agentes a base de VSV.
2. Uso de tamoxifeno dentro del mes anterior al inicio del tratamiento del estudio.