Estudo Fase 1b para avaliar ATP128, VSV-GP128 e BI 754091, em pacientes com câncer colorretal estágio IV (KISIMA-01)

Critério de inclusão:

Coorte 1a

1. Capacidade de compreensão e vontade de fornecer consentimento informado por escrito (TCLE) para o estudo.
2. Idade ≥ 18 anos.
3. Paciente com CCR estágio IV confirmado histológica ou citologicamente que falhou com as terapias padrão.
4. Deve ter recebido tratamento sistêmico padrão de cuidados que consiste em terapia à base de fluoropirimidinoxaliplatina e/ou irinotecano para doença CRC em estágio IV.
5. Presença de pelo menos 1 lesão mensurável por tomografia computadorizada ou ressonância magnética por RECIST v1.1, conforme determinado pela avaliação do investigador/radiologista local.
6. Presença de pelo menos uma lesão hepática passível de biópsia repetida, de preferência não aquela que está sendo usada para medição.
7. Disposição para se submeter a duas biópsias hepáticas recentes (pré-tratamento e durante o tratamento).
8. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 a 2.
9. Expectativa de vida de pelo menos 3 meses.
10. Resolução de todas as toxicidades e quaisquer efeitos tóxicos da terapia anterior mais recente para Grau 1 ou inferior (exceto alopecia). Pacientes com neuropatia de grau ≤ 2 e fadiga de grau ≤ 2 são uma exceção e podem se inscrever.
11. Funções renais, hepáticas e hematológicas adequadas, conforme definido por parâmetros laboratoriais ≤ 7 dias antes do início do tratamento do estudo.
12. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 × 109/L.
13. Contagem absoluta de linfócitos ≥ 0,5 × 109/L.
14. Plaquetas ≥ 100 × 109/L.
15. Nível de hemoglobina ≥ 9 g/dL.
16. Depuração de creatinina medida ou calculada (taxa de filtração glomerular também pode ser usada no lugar da depuração de creatinina) ≥ 50 mL/min de acordo com a fórmula de Cockcroft-Gault.
17. Bilirrubina total ≤ 1,5 × limite superior do normal (LSN); se a bilirrubina total for > 1,5 x LSN, a bilirrubina direta deve ser ≤ 1,5 x LSN. Pacientes com síndrome de Gilbert conhecida podem se inscrever se a bilirrubina total for ≤ 3 × LSN.
18. Alanina aminotransferase/aspartato aminotransferase (ALT/AST) ≤ 2,5 × LSN ou ≤ 5 x LSN em pacientes com envolvimento hepático.

19. Uma paciente do sexo feminino é elegível para participar se não estiver grávida, não amamentar e pelo menos uma das seguintes condições se aplicar:

    Não é uma mulher com potencial para engravidar (WOCBP) OU WOCBP que concorda em usar métodos anticoncepcionais altamente eficazes durante o período de tratamento e por pelo menos 180 dias após a última dose do tratamento do estudo e abster-se de doar óvulos durante esse período.

20. Um paciente do sexo masculino deve concordar em usar um contraceptivo durante o período de tratamento e por pelo menos 180 dias após a última dose do tratamento do estudo e abster-se de doar esperma durante este período.

Coortes 1b, 2a, 2c, 3 e 4a:

1. Capacidade de compreensão e vontade de fornecer consentimento informado por escrito (TCLE) para o estudo.
2. Idade ≥ 18 anos.
3. Status proficiente de CRC e MSS/MMR confirmado histologicamente ou citologicamente confirmado por reação em cadeia da polimerase (PCR)/imuno-histoquímica ou ensaio de sequenciamento de próxima geração (NGS) na instituição local.

4. Deve ter recebido uma terapia sistêmica SoC de primeira linha (escolha do médico) para doença em estágio IV e concluído a terapia. Eles devem ter uma resposta parcial contínua (PR) ou uma doença estável (SD) ao término desta terapia, conclusão da terapia conforme definido pelo investigador, porém, com um número mínimo de 4 meses.

   Nota: O paciente também pode ter recebido terapia adjuvante anterior para câncer colorretal estágio II ou III, no entanto, o tratamento adjuvante para estágio II e III não será considerado como uma linha de terapia prévia em caso de recidiva mais de 6 meses após o término do tratamento .

5. Presença de pelo menos 1 lesão mensurável por tomografia computadorizada ou ressonância magnética por RECIST v1.1, conforme determinado pela avaliação do investigador/radiologista local.
6. Presença de pelo menos uma lesão metastática passível de biópsias pareadas (mesma lesão a ser biopsiada duas vezes, no início e no D36), de preferência não aquela que está sendo usada para medição. No entanto, as lesões hepáticas devem ser priorizadas. As biópsias de lesões metastáticas não hepáticas podem ser coletadas apenas se o paciente não tiver lesão hepática ou se a lesão hepática não for passível de biópsias pareadas (por exemplo, devido ao seu tamanho ou localização) ou se a biópsia hepática representar um risco ou uma inconveniência indevida para a saúde/condição do paciente, de acordo com o julgamento do Investigador. Nesses casos, quando um paciente não tem nenhuma lesão passível de biópsia, as biópsias pareadas podem ser dispensadas pelo Patrocinador caso a caso.
7. Disponibilidade para duas biópsias (deve-se priorizar a lesão hepática). Se o Investigador julgar que as biópsias são um risco ou uma inconveniência indevida para a saúde/condição do paciente, elas podem ser dispensadas pelo Patrocinador caso a caso.
8. Status de desempenho ECOG 0 a 2.
9. Expectativa de vida de pelo menos 6 meses.
10. Tem resolução de todas as toxicidades e quaisquer efeitos tóxicos da terapia anterior mais recente para Grau 1 ou inferior (exceto alopecia). Pacientes com neuropatia de grau ≤ 2 e fadiga de grau ≤ 2 são uma exceção e podem se inscrever.
11. Funções renais, hepáticas, tireoidianas e hematológicas adequadas, conforme definido por parâmetros laboratoriais ≤ 7 dias antes do início do tratamento do estudo.
12. Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1,5 × 109/L.
13. Contagem absoluta de linfócitos ≥ 0,5 × 109/L.
14. Plaquetas ≥ 100 × 109/L.
15. Nível de hemoglobina ≥ 9 g/dL.
16. Depuração de creatinina medida ou calculada (a taxa de filtração glomerular também pode ser usada no lugar da depuração de creatinina) ≥ 50 mL/min de acordo com a fórmula de Cockcroft-Gault (consulte o Apêndice 6).
17. Bilirrubina total ≤ 1,5 × LSN; se a bilirrubina total for > 1,5 x LSN, a bilirrubina direta deve ser ≤ 1,5 x LSN. Pacientes com síndrome de Gilbert conhecida podem se inscrever se a bilirrubina total for ≤ 3 × LSN.
18. ALT/AST ≤ 2,5 × LSN ou ≤ 5 × LSN em pacientes com envolvimento hepático.

19. Uma paciente do sexo feminino é elegível para participar se não estiver grávida, não amamentar e pelo menos uma das seguintes condições se aplicar:

    Não é uma mulher com potencial para engravidar (WOCBP) OU WOCBP que concorda em usar métodos anticoncepcionais altamente eficazes durante o período de tratamento e por pelo menos 180 dias após a última dose do tratamento do estudo e abster-se de doar óvulos durante esse período.

20. Um paciente do sexo masculino deve concordar em usar um contraceptivo durante o período de tratamento e por pelo menos 180 dias após a última dose do tratamento do estudo e abster-se de doar esperma durante este período.

Específico para Coortes 3, 4a, 4b:

1. O paciente concorda em seguir as instruções e precauções (consulte a Seção 4.4.1) relacionados ao derramamento potencial de VSV-GP128.

Coortes 2b e 4b:

1. Capacidade de compreensão e vontade de fornecer consentimento informado por escrito (TCLE) para o estudo.
2. Idade ≥ 18 anos.
3. Status proficiente de CRC e MSS/MMR confirmado histologicamente ou citologicamente confirmado por PCR/imuno-histoquímica ou ensaio NGS na instituição local.
4. Evidência radiológica (TC/RM) de CCR estágio IV limitado ao fígado.

5. Deve ter recebido terapia sistêmica SoC neoadjuvante de primeira linha (escolha do médico) para doença em estágio IV. Pode ter recebido até 16 semanas desta terapia SoC sistêmica.

   Nota: O paciente também pode ter recebido terapia adjuvante anterior para câncer colorretal estágio II ou III, no entanto, o tratamento adjuvante para estágio II e III não será considerado como uma linha de terapia prévia em caso de recidiva mais de 6 meses após o término do tratamento .

6. Ausência de progressão da doença após quimioterapia neoadjuvante.
7. Elegível para R0 metastasectomia hepática completa (caso o tumor primário já tenha sido removido) ou para R0 completa ressecção combinada simultânea (ressecção de ambas as metástases hepáticas e tumor primário caso o tumor primário ainda esteja no local) com intenção curativa.
8. Status de desempenho ECOG 0 a 2.
9. Expectativa de vida de pelo menos 12 meses.
10. Funções renais, hepáticas, tireoidianas e hematológicas adequadas, conforme definido por parâmetros laboratoriais ≤ 7 dias antes do início do tratamento do estudo.
11. Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1,5 × 109 /L.
12. Contagem absoluta de linfócitos ≥ 0,5 × 109 /L.
13. Plaquetas ≥ 100 × 109/L.
14. Nível de hemoglobina ≥ 9 g/dL.
15. Depuração de creatinina medida ou calculada (a taxa de filtração glomerular também pode ser usada no lugar da depuração de creatinina) ≥ 50 mL/min de acordo com a fórmula de Cockcroft-Gault (consulte o Apêndice 6).
16. Bilirrubina total ≤ 1,5 × LSN; se a bilirrubina total for > 1,5 x LSN, a bilirrubina direta deve ser ≤ 1,5 x LSN. Pacientes com síndrome de Gilbert conhecida podem se inscrever se a bilirrubina total for ≤ 3 × LSN.
17. ALT/AST ≤ 2,5 × LSN ou ≤ 5 × LSN em pacientes com envolvimento hepático.

18. Uma paciente do sexo feminino é elegível para participar se não estiver grávida, não amamentar e pelo menos uma das seguintes condições se aplicar:

    Não é uma mulher com potencial para engravidar (WOCBP) OU WOCBP que concorda em usar métodos anticoncepcionais altamente eficazes durante o período de tratamento e por pelo menos 180 dias após a última dose do tratamento do estudo e abster-se de doar óvulos durante esse período.

19. Um paciente do sexo masculino deve concordar em usar um contraceptivo durante o período de tratamento e por pelo menos 180 dias após a última dose do tratamento do estudo e abster-se de doar esperma durante este período.

Critério de exclusão:

Todas as Coortes:

1. Relutante ou incapaz de seguir os requisitos do protocolo ou de dar consentimento informado.
2. Obstrução intestinal gastrointestinal (parcial ou completa).
3. A participação em qualquer outro estudo com um medicamento ou dispositivo de estudo experimental requer a aprovação do Monitor Médico.
4. Anticorpo monoclonal anterior dentro de 4 semanas ou 5 meias-vidas (o que for menor) antes da administração do tratamento do estudo, com exceção de bevacizumabe (Avastin®), cetuximabe (Erbitux®) e panitumumabe (Vectibix®), que podem ter sido recebidos em 15 dias desde o início do tratamento do estudo. Cuidados de suporte (ex. denosumabe) pode ser usado antes e durante o tratamento do estudo.
5. Terapia prévia com inibidores de checkpoint (anti-morte programada 1 (anti-PD-1), anti-ligante de morte programada 1 (anti-PD-L1), proteína associada a linfócitos T anti-citotóxica 4 (anti-CTLA-4 )). Os pacientes também não devem ter recebido nenhuma imunoterapia experimental.
6. Quimioterapia anterior ou terapia de pequenas moléculas direcionadas dentro de 15 dias a partir do início do tratamento do estudo.
7. Radioterapia prévia dentro de 2 semanas após a inscrição ou dentro de 4 semanas após a inscrição no caso de radiação para o sistema nervoso central (SNC), que requer ≥ 4 semanas de washout. Os pacientes devem ter se recuperado de todas as toxicidades relacionadas à radiação, não necessitar de corticosteroides e não ter tido pneumonia por radiação.
8. Cirurgia maior (de acordo com o julgamento do Investigador) dentro de 12 semanas antes da inscrição.
9. Malignidade adicional conhecida que está progredindo ou requer tratamento ativo, ou história de outra malignidade dentro de 2 anos da entrada no estudo, com exceção de carcinoma basocelular ou escamoso curado da pele, câncer superficial da bexiga, neoplasia intraepitelial da próstata, carcinoma in situ da colo do útero, carcinoma ductal ou lobular in situ da mama, ou outra malignidade não invasiva ou indolente, ou cânceres dos quais o paciente está livre de doença por > 1 ano, após tratamento com intenção curativa.
10. Imunossupressão, incluindo o uso continuado de esteróides sistêmicos (em dose equivalente a prednisona > 10 mg) ou tópicos no local da injeção ou próximo a ele (excluindo corticosteróides inalados e colírios) ou o uso de agentes imunossupressores para qualquer condição concomitante. Todos os outros corticosteroides devem ser descontinuados > 4 semanas antes da administração do primeiro tratamento do estudo.
11. Vacinação prévia (terapêutica e/ou profilática) contra mCRC.
12. Mulheres grávidas/amamentando ou que não desejam seguir métodos anticoncepcionais aceitáveis ​​durante o curso de estudo.
13. História de doença autoimune, incluindo qualquer doença autoimune ativa, exceto vitiligo ou asma infantil.
14. Doença dermatológica que requer agente imunossupressor local.
15. Doença infecciosa ativa crônica ou concomitante que requer anticorpos sistêmicos, tratamento antifúngico ou antiviral.
16. História médica conhecida de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou história médica conhecida de síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS). O teste de HIV não é necessário, a menos que seja determinado pela autoridade de saúde local.

17. Tem história conhecida ou é positivo para hepatite B (antígeno de superfície do vírus da hepatite B [HBsAg] reativo) ou hepatite C (RNA do HCV).

    Nota: O teste deve ser realizado para determinar a elegibilidade. - O DNA do vírus da hepatite B deve ser indetectável e HBsAg negativo na consulta de triagem.- O teste de anticorpos da hepatite C é permitido para fins de triagem em países onde o RNA do HCV não faz parte do tratamento padrão. Nestes casos, os pacientes positivos para anticorpos HCV serão excluídos.- Pacientes que receberam tratamento definitivo para HCV são permitidos se o RNA do HCV for indetectável na consulta de triagem.

18. Metástase ativa conhecida no SNC e/ou meningite carcinomatosa.
19. Edema cerebral conhecido.
20. Vacina viva recebida dentro de 30 dias antes do início do tratamento do estudo. Exemplos de vacinas vivas incluem, entre outras, as seguintes: vacina contra sarampo, caxumba, rubéola, catapora, febre amarela, raiva, Bacillus Calmette-Guérin e vacina contra febre tifóide. Vacinas contra influenza sazonal para injeção são geralmente vacinas de vírus mortos e são permitidas. no entanto, as vacinas intranasais contra influenza (FluMist®) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas. As vacinas COVID-19 que não são vacinas vivas são permitidas antes e durante o tratamento do estudo. No entanto, uma vacinação contra COVID-19 não deve ocorrer dentro de ± 2 dias do medicamento do estudo ATP128 e ± 15 dias do medicamento do estudo VSV-GP128.
21. Histórico de alergia ou hipersensibilidade a qualquer um dos medicamentos do estudo ou componentes do medicamento do estudo.

22. Qualquer condição no julgamento do Investigador que torne o paciente inadequado para a participação no estudo.

    Coortes 1b, 2a, 2b, 2c, 3, 4a e 4b:

23. Recebeu mais de 1 linha de terapia para doença em estágio IV (a terapia neoadjuvante na Coorte 2b conta como 1 linha).
24. História de pneumonite nos últimos 5 anos.
25. Doença pulmonar intersticial ativa (DPI)/pneumonite ou história de DPI/pneumonite que requeira tratamento com esteróides sistêmicos e/ou cuja oximetria de pulso seja inferior a 92% "em ar ambiente".

26. Qualquer um dos seguintes critérios cardíacos:

    • Média do intervalo QT corrigido em repouso (QTc) > 470 mseg.
    • Quaisquer anormalidades clinicamente importantes (conforme avaliadas pelo investigador) no ritmo, condução ou morfologia dos ECGs em repouso, por exemplo, bloqueio completo do ramo esquerdo, bloqueio cardíaco de terceiro grau.
    • Quaisquer fatores que aumentem o risco de prolongamento do QTc ou risco de eventos arrítmicos, como insuficiência cardíaca, hipocalemia, síndrome do QT longo congênito, história familiar de síndrome do QT longo ou morte súbita inexplicável antes dos 40 anos de idade, ou qualquer medicamento concomitante conhecido por prolongar o QT intervalo (conforme orientações institucionais).
    • Fração de ejeção (FE) < 55% ou o limite inferior do normal do padrão institucional será excluído. Somente nos casos em que o investigador (ou o médico assistente ou ambos) suspeitar de doença cardíaca com efeito negativo na FE, a FE será medida durante a triagem usando um método apropriado de acordo com os padrões locais para confirmar a elegibilidade (por exemplo, ecocardiograma [ECO], varredura de aquisição multi-gated [MUGA]. Uma medição histórica de EF não superior a 6 meses antes da administração do primeiro tratamento do estudo pode ser aceita, desde que haja evidência clínica de que o valor de EF não piorou desde essa medição na opinião do investigador ou do médico assistente ou de ambos.

Específico para Coortes 3, 4a, 4b:

1. Tratamento prévio com agentes à base de VSV.
2. Uso de Tamoxifeno dentro de um mês antes do início do tratamento do estudo.